用于治疗新生儿黄疸的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于治疗新生儿黄疸的含有门冬氨酸鸟氨酸的药物组合物，属于药物 制剂技术领域，具体涉及适于新生儿口服给药的门冬氨酸鸟氨酸散剂，用于治疗新生儿黄 疸。
【背景技术】
[0002] 黄疸是一种临床常见疾病表现，在成人中，黄疸多见于肝胆病变患者，成人肝胆病 患者肝细胞功能降低或胆汁分泌等功能障碍导致血中胆红素无法代谢排泄导致累积升高 而出现皮肤、巩膜及黏膜黄染。
[0003] 新生儿黄疸尽管血液生化指标也表现为胆红素升高，但病因与成人黄疸具有本质 的不同，新生儿出生后，体内红细胞均会出现不同程度的破坏，因红细胞的破坏产生血红 素，血红素进入肠肝循环增加转变为胆红素，使血中胆红素升高，同时由于新生儿肝细胞摄 取和结合胆红素的功能低下，肝细胞排泄结合胆红素功能较弱，使血中胆红素升高，综合导 致新生儿黄疸。
[0004] 新生儿黄疸是新生儿时期胆红素代谢异常引起血中胆红素升高而出现皮肤、巩膜 及黏膜黄染的临床现象，既可是生理现象，又可是多种疾病的主要表现。新生儿黄疸发病 原因较为复杂，病情程度也不一样，血液生化指标表现为胆红素升高，因此又称高胆红素血 症，胆红素具有神经毒性，控制不及时，可能引起胆红素脑病（核黄疸），导致神经损害和功 能残疾，如脑瘫等，甚至危及生命，给患儿及其家庭带来极大痛苦，给社会造成较大负担。
[0005] 新生儿黄疸可由多种原因所致，需要临床医师仔细评估，并恰当、有效处理，以降 低严重高胆红素血症和胆红素脑病的发生率。生理性黄疸是由于新生儿肝细胞尚未成熟， 对胆红素摄取和运载功能较差造成，据统计，新生儿黄疸其发生率足月儿中约为70 %，在出 生后3-20天内出现黄疸，常在3-7天达到高峰，1周后随即下降，早产儿发生率约为90%， 而病理性黄疸约占新生儿黄疸的30-50%，为新生儿住院病例首位。由于新生儿黄疸早期难 以区分生理性或病理性，因此为了避免引起后果，通常在早期即进行保守干预治疗。
[0006] 新生儿黄疸与成人发病原因不同，治疗新生儿黄疸与成人黄疸的方法也不同，不 能简单的将成人黄疸用药或成人保肝药进行推论用于新生儿。目前对于新生儿黄疸的治疗 多以蓝光治疗为主，辅以一些成人使用的中成药、化学药物治疗，严重的用换血疗法。
[0007] 蓝光照射是一种通过荧光照射治疗新生儿黄疸症的治疗方法，其主要作用是使未 结合胆红素转变为水溶性异构体，易从胆汁和尿液中排出体外，其光源有蓝光、绿光、日光 灯或太阳光等，以蓝光最为有效，临床上大多采用双面甚至四面蓝光照射治疗新生儿高胆 红素血症，但在多年的使用中发现因，新生儿体温调节中枢发育尚未成熟，蓝光箱荧光灯长 时间连续照射产生的热效应易引起发热、出汗、脱水、皮疹、啼哭、眼部遮盖不全会影响视力 发育等情况，需要精心的看护，同时要观察有无反跳现象，当反跳值超过光疗前水平时，需 再次光疗。
[0008] 枯草杆菌二联活菌颗粒、双歧杆菌四联活菌片等药品，具有加速胆红素分解和阻 止胆红素重吸收的作用，形成结合性胆红素经胆道系统排泄至肠内，在小肠内不被重吸收， 从而降低胆红素水平，但疗效有限，此类药品说明书中适应症并没有规定适用于治疗新生 儿黄疸症，仅从简单的理论分析便进行应用，属于超范围使用，为不合理用药。
[0009] 临床也有采用茵桅黄口服液等制剂治疗新生儿黄疸的情况，该制剂组成为茵陈、 桅子、黄芩，具有清热、解毒、利湿、退黄等作用，能通过诱导肝药酶系统，促进肝脏对胆红素 的摄取、结合和排泄。但此类药品也属于成人用药，药品说明书中适应症同样没有规定适 用于治疗新生儿黄疸症，同样存在不合理用药现象，且新生儿剂量与成人剂量区别很大，患 儿家长无法控制剂量，容易造成过量服用或误服，导致不良反应发生。且新生儿先天禀赋 不足，脏腑机能偏弱，此类药品多属寒凉药材，容易伤害脏腑机能，引起腹泻等不良反应，同 时，口感苦涩，新生儿难以接受。
[0010] 新生儿黄疸严重时，采用换血疗法能快速置换出血液中的胆红素、抗体和致敏红 细胞等有害物质，使血清胆红素水平迅速下降，避免胆红素脑病的发生，此法在使用时存在 局限，新生儿血管较细，不清晰，操作难度较大，同时容易引起交叉感染血液类疾病。
[0011] 对于新生儿黄疸的治疗，治疗原则与成人黄疸不同，一方面需要快速降低胆红素 水平，避免高胆红素水平损害机体正常细胞，另一方面需要增强肝细胞功能同时保护肝细 胞避免受损。目前尚未见到此类新生儿黄疸药品上市，多年来，市场上急需专用于新生儿黄 疸的治疗药物。
[0012] 门冬氨酸鸟氨酸（化学名称为（S)-2, 5-二氨基戊酸（S)-2-氨基丁二酸盐），20 世纪70年代在德国上市，1991年收载德国药典，2000年进口注射液在国内上市，2006年国 内厂家生产颗粒剂及粉针剂上市，均属成人用药。
[0013] 门冬氨酸鸟氨酸在体内可促进肝脏内的谷氨酰胺合成系统及三羧酸循环，从而促 进肝脏的解毒功能及能量合成，减少肝脏受损，参与肝细胞内核酸的合成，利于肝细胞修 复，加快肝功能的恢复，因此可以将门冬氨酸鸟氨酸开发成新生儿黄疸的药品。
[0014] 专利 CN1383815A、CN1582912A、CN1679941A、CN103239434A 均涉及肝病、肝性脑病 的治疗组合物，组成成分与本发明组合物具有本质的区别，且与治疗新生儿黄疸无关，专利 CN102274166A虽然在权利要求中提到了用于新生儿黄疸治疗，但没有说明具体的用药量， 也没有任何数据证实可以降低新生儿的胆红素，因此对于新生儿黄疸用药没有实际意义。 上述专利，与本发明具有实质的不同。
[0015] 至今，国内外尚未见到用于新生儿黄疸治疗的含有冬氨酸鸟氨酸成分的口服药物 制剂的公开使用或公开报道。
[0016] 目前已经公知的是，现有市售使用的含有门冬氨酸鸟氨酸成分的药物制剂，有门 冬氨酸鸟氨酸颗粒剂、注射用粉针剂及注射液3种制剂剂型，其药品说明书中只规定了适 应症适用于治疗肝脏病变引起的高血氨症，没有规定适用于新生儿黄疸，属成人用药范畴。 因此，需要解决存在的问题，严格控制门冬氨酸鸟氨酸的用药量，将其制成适合新生儿使用 药物组合物，使其在新生儿黄疸的预防和治疗中得以广泛应用。
【发明内容】
[0017] 本发明一个目的是提供一个稳定的、可工业化的、低成本的门冬氨酸鸟氨酸药物 组合物。本发明人经过大量创造性的工作，通过选择适宜的载体辅料，采用药学技术手段制 成适用于新生儿服用的口服散剂，溶于水或奶液中，用喂奶器给药，便于服药，提高新生儿 用药的顺应性，属于新生儿专用药品，与现有公知技术相比具有实质性的不同。
[0018] 本发明的另一个目的是提供门冬氨酸鸟氨酸用于治疗新生儿黄疸的用途，明确了 新生儿用药剂量，确保新生儿用药安全性和有效性，将门冬氨酸鸟氨酸药物组合物用于治 疗新生儿黄疸，对现有用药体系是一个突破性的完善，与目前的公知技