包含3-甲酰基利福霉素sv和3-甲酰基利福霉素s的3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)氨基衍生物的 ...的制作方法
【专利说明】包含3-甲酰基利福霉素SV和3-甲酰基利福霉素S的 3-(4-肉桂基-1-哌嗪基）氨基衍生物的药物制剂以及它 们的制备方法 发明领域
[0001] 本发明涉及制备包含作为活性物质的3-甲酰基利福霉素 SV和3-甲酰基利福 霉素 S的3-(4-肉桂基-1-哌嗪基）-氨基衍生物的药学上可接受的制剂的方法，所述 药学上可接受的制剂具有针对革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物以及针对结核分枝杆菌 (tuberculous micobacteria)(包括非典型的和利福霉素抗性的）的高活性，并且涉及用 于制备所述活性化合物的方法。本发明的主题，即包含活性化合物的药物组合物可以在医 疗实践中作为药物使用，用于预防和治疗由革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物和由结核分枝 杆菌（tuberculous mycobacteria)(包括非典型的和利福霉素抗性的）引起的各种疾病。
[0002] 发明背景
[0003] 在文献中描述了用于治疗和预防上述疾病的各种药物组合物。
[0004] 已知化合物3-(4-甲基-1-哌嘆基（piperazinil))-亚氨基甲基利福霉素 SV-利福平[US 4, 193, 020]，其特征为针对革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物并且针对结核分枝 杆菌（Mycobacterium tbc)的活性。
[0005] 已知具有式Ia的化合物[US 5, 095, 108]，3-(4_肉桂基-1-哌嗪基）-亚氨基甲 基利福霉素 SV :
[0006]
【主权项】
1. 药物制剂，其包含来自3-甲酰基利福霉素 SV和S 3-甲酰基利福霉素的3-(4-肉 桂基-1-哌嗪基）-氨基衍生物的化合物的活性物质与赋形剂的混合物，其特征在于，每剂 量单位的活性成分的量为100至600mg，并且基于混合物的总重量，所述赋形剂存在的量为 1 至 25%。
2. 药物组合物，其中活性成分为式Ia、Ib、Ic和Id的化合物 H
式I 其中： Ia - R = H，R1= COCH3; Ib - R = Na, R1= COCH3; Ic - R = H，R1= H ; Id - R = Na，R1= H0
3. 根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述活性物质为式II的化合物 式II
其中： IIa - R = H，R1= COCH3; IIb - R = Na, R1= COCH3; IIc - R = H，R1= H ; IId - R = Na，R1= H0
4. 根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，使用助剂，微晶纤维素、淀粉。
5. 根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，这样的赋形剂用作滑动（sliding)赋 形剂，如富马酸十八酯钠、硬脂酸镁。
6. -种通过使3-甲酰基利福霉素 SV与Nl-肉桂基-M-氨基哌嗪反应制备3-(4-肉 桂基-1-哌嗪基）-亚氨基甲基利福霉素 SV的方法，其特征在于，在少量的乙酸的存在下和 在20-30°C的温度下，向Nl-肉桂基-M-氨基哌嗪的乙醇溶液中分次加入3-甲酰基利福霉 素 SV，所述反应混合物用等体积的水稀释、过滤并用水洗涤沉淀物。
7. -种用于制备根据权利要求6所述的化合物的钠盐的方法，其特征在于，使所述 3-(4-肉桂基-1-哌嗪基）亚氨基甲基利福霉素 SV与等摩尔量的甲醇钠的乙醇溶液在 20-30°C的温度下反应，接着蒸馏出乙醇，在抗坏血酸钠的存在下将残留物溶于水中，并冷 冻干燥水溶液。
8. 通式I的化合物， CIK Clh 式I
其中R可以为H或Na，且R1为H。
9. 根据权利要求8所述的化合物，其中R = H且R i= H。
10. 根据权利要求8所述的化合物，其中R = Na且R 1I H。
11. 通式II的化合物
] 式II 其中R可以为H或Na，且Rl为0)013或!1。
12. 根据权利要求11所述的化合物，其中R = H且R1= COCH 3。
13. 根据权利要求11所述的化合物，其中R = Na且R1= COCH 3。
14. 根据权利要求11所述的化合物，其中R = H且R1= Η。
15. 根据权利要求11所述的化合物，其中R = Na且R1= Η。
【专利摘要】本发明涉及制备包含作为活性物质的3-甲酰基利福霉素SV和3-甲酰基利福霉素S的3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)-氨基衍生物的药学上可接受的制剂的方法，所述药学上可接受的制剂具有针对革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物以及针对结核分枝杆菌(tuberculous micobacteria)(包括非典型的和利福霉素抗性的)的高活性，并且涉及用于制备3-甲酰基利福霉素SV和3-甲酰基利福霉素S的3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)-氨基衍生物的方法。用于制备药物组合物的方法容易可行并且不需要用于其实施的特定设备。用于制备所述化合物的方法的特征是高收率和纯度，在物质的制备和分离中使用环境清洁的溶剂-乙醇和水，以及在终产物中没有残留有机溶剂。
【IPC分类】A61K31-395, A61K9-00, C07D491-00, A61K31-495
【公开号】CN104736152
【申请号】CN201380053241
【发明人】R·G·康斯坦丁诺瓦, 基里尔·阿瑟诺夫·尼诺夫, 卫理士卡·里列瓦·阿波斯托洛娃-迪莫瓦, 伊夫提米亚·伊万诺瓦·斯戴凡诺瓦, 罗森·克鲁莫夫·科伊特切夫
【申请人】阿迪帕姆单人股份公司, 博日达尔·柳别诺夫·夫杜鲁夫, 里伊博米尔·博治达诺夫·夫杜鲁夫, 基里尔·阿瑟诺夫·尼诺夫, 卫理士卡·里列瓦·阿波斯托洛娃-迪莫瓦, 伊夫提米亚·伊万诺瓦·斯戴凡诺瓦, 罗森·克鲁莫夫·科伊特切夫, 迪特切夫咨询有限责任公司
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2013年8月9日
【公告号】CA2881958A1, EP2882435A1, WO2014026254A1