用于抑制肌成束蛋白的方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的夺叉引用
[0002] 本申请要求2012年8月22日递交的第61/692177号美国临时专利申请和2013 年3月12日递交的第61/778015号美国临时专利申请的权益，这两件申请的全部公开内容 在此通过引用并入文中。
[0003] 政府基金
[0004] 本文所述的技术是用来自国立卫生研宄院资助号ROl CA136837的基金来开发的。 美国政府拥有该技术的一定权利。
技术领域
[0005] 本技术总体涉及用于治疗或预防癌症的方法。
【背景技术】
[0006] 近年来，在癌症的治疗中，特别是靶向治疗剂的开发已经取得进展。然而，在肿瘤 转移的治疗中只有非常小的进步，肿瘤转移仍然是癌症患者死亡的主要原因。肿瘤转移是 90%的所有癌症死亡的原因（1，2)。转移是多阶段的过程，其中，原发肿瘤从其原发位点向 继发组织和器官中扩散（3-5)。这个转移过程对于这类细胞具有选择性：该细胞顺利完成 细胞迀移、侵染、栓塞、在循环中存活、在远处毛细血管床中滞留和外渗进入并在实质性器 官内增殖。这些阶段的任何一个失败可以阻止整个转移过程。由于肿瘤扩散是多数癌症患 者死亡的原因，故存在开发抑制肿瘤转移的治疗剂的需求。
[0007] 大多数对于转移癌症的目前治疗的目的是杀死或停止主要癌细胞的生长（6-8)。 虽然肿瘤细胞的迀移和侵染是肿瘤转移过程中的关键步骤（9-12)，但是肿瘤细胞迀移的抑 制剂目前不可用来治疗转移癌症。因此，理想的是开发靶向肿瘤细胞迀移的小分子抑制剂。
【发明内容】
[0008] 本技术提供了在有需要的对象中治疗由肌成束蛋白的活性介导的病症或障碍的 方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的至少一种式I-a、式I-b、式II或式III的化合 物、或它们的互变异构体，和/或如本文所述的它们的药学上可接受的盐。
[0009] 在一个方面，本技术提供了在有需要的对象中治疗由肌成束蛋白的活性介导的病 症或障碍的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的至少一种化合物或组合物，该组合 物包括有效量的至少一种式I-a或式I-b的化合物
[0010]
【主权项】
1. 一种在有需要的对象中治疗由肌成束蛋白的活性介导的病症或障碍的方法，所述方 法包括向所述对象施用治疗有效量的至少一种式I-a或式I-b的化合物
或它们的互变异构体，和/或它们的药学上可接受的盐，其中 Q1和Q 2独立地为苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，且在式I-a中Q 1和Q 2稠合在一起； Q3为5元不饱和环或6元不饱和环，其中（1)在Y 1和Y 2之间的键为双键，且在Y 3和Y 2 之间的键为单键，或（2)在Y1和Y 2之间的键为单键，且在Y 3和Y 2之间的键为双键，其中在 式I-b中Q3和Q 2稠合； s为O或1 ; t为1或2 ; Y1、Y3和Y 5独立地为C或N ;Y 2、Y4和Y 6独立地为CH、CR 3或N ;条件是Y \ Y2、Y3、Y4、Y5 和Y6中的至多四个为N ; R1为苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，其中所述苯基、5元杂芳基或6元杂芳基可选地被 1个至3个R6取代； R和R4中的一者不存在或为氢、卤基或低级烷基（优选甲基或乙基），R和R4中的另一 个为 L2-R5或 L LR5;或 R 不存在且 R4为-(CH 2) j-Rn;R 11 选自-OH、-OR 7、-SH、-SR7、-NRltlR' 氰基、硝基、-C0H、-COR 7、-C02H、-C02R7、-CONRiciR' -OCOR7、-OCO2R' -OCONRiciR' -NRiciCOR' -N R10CO2R' -SOR7、-SO2R7、-SO2NR iciR1?和-NR iciSO2R7; X1 选自 OR 8、NHR8和 SR8; X2选自0、NR8和S ; L1 选自-(C (R 8) 2)厂、-(C (R8) 2) ,-C (0) - (C (R8) 2) r-、- (C (R8) 2) ,-C (0) N (R8) - (C (R8) 2) r-、- (C (R8) 2) q-N (R8) C (0) - (C (R8) 2) r-、- (C (R8)上-N (R8) S (0) 2- (C (R8) 2) r-、- (CH2) fS (0) 2N (R8)- (CH2)厂、-S-、和-NR8-; j为1、2或3 ; q为〇或1 ; r为0或1 ; L2选自共价键、-C (0) N (R 8) -、-N (R8) C (0) -、-N (R8) S (0) 2-和-S (0) 2N (R8)-; L3为=NC(O)-或=NS(O) 2_ ; 每个R3独立地选自低级烷基（优选甲基或乙基）和卤基； R5为苯基、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环烷基或6元杂环烷基；其中所述苯基、5元 杂芳基或6元杂芳基可选地被1个至4个R2取代，其中每个R2独立地选自低级烷基、低级卤 代烷基、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR1V?、卤基、氰基、硝基、-COH、-COR 7、-C02H、-C02R7、-CONRiciR 1 0、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONRiciR 1?、-NRiciCOR1?、-NRiciCO2R 1?、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR iciR1?和-NR iciSO2R7; 每个R6独立地选自卤基和可选地被1至3个卤基取代的低级烷基（优选甲基或乙基）； 或在苯环上两个相邻的R6和所述苯环稠合形成5元环烷基、6元环烷基、5元杂环烷基或6 元杂环烷基； R7为低级烷基（优选甲基或乙基）； R8为氢或低级烷基（优选甲基或乙基）；及 每个Rltl独立地为氢或低级烷基（优选甲基或乙基），或两个R 1(1连同连接在其上的原 子一起形成4元环至6元环。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物为式I-c或式I-d的化合物
或它们的互变异构体，和/或它们的药学上可接受的盐，其中 R1为苯基、5元杂芳基或6元杂芳基；其中所述苯基、5元杂芳基或6元杂芳基可选地被 1个至3个R 6取代； R2选自低级烷基、低级卤代烷基、-。!!、-(?'^矿~-顺"叭卤基~氰基~硝基厂⑶!!、 -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10Ri0 , -OCOR7, -OCO2R7, -〇CONR10R10, -NRl0COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R 7、-SO2NRiqRici和-NR iqSO2R7; 每个R3独立地选自低级烷基和齒基； m 为 0、1、2 或 3 ; η 为 0、1、2、3 或 4 ; X1 选自 OR 8、NHR8和 SR8; X2选自0、NR8和S ; L1 为-S-、-0-或-NR8-; L2选自-C (0) N (R 8) -、-N (R8) C (0) -、-N (R8) S (0) 2-和-S (0) 2N (R8)-; L3为=NC(O)-或=NS(O) 2_ ; 每个R6独立地选自卤基和可选地被1至3个卤基取代的低级烷基； R7为低级烷基； R8为氢或低级烷基；及 每个Rltl独立地为氢或低级烷基，或两个R 1(1连同连接在其上的原子一起形成4元环至 6元环。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物为式I-e或式I-f的化合物
或它们的互变异构体，和/或它们的药学上可接受的盐。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物为式I-g或式I-h的化合物
或它们的互变异构体，和/或它们的药学上可接受的盐。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物选自 nl
或它们的互变异构体，和/或它们的药学上可接受的盐， 其中，Y为N或CR，R为氢或低级烷基，η为0、1、2、3或4, u为1、2或3,夂!?1、!?2、!^、 L2、R5、R6和R 11如权利要求1中所限定。
6. 根据权利要求1至3和5中任一项所述的方法，其中，R 1为被一个、两个或三个选自 卤基或低级烷基中的基团取代的苯基。
7. 根据权利要求1至3和5中任一项所述的方法，其中，R 1为三唑。
8. 根据权利要求2至4中任一项所述的方法，其中，