一种治疗脑水肿的药物组合物及其制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及一种治疗脑水肿的药物组合物及其制剂，具体涉及一 种含有奥拉西坦和乙醇的药物组合物及其注射液。
【背景技术】
[0002] 脑水肿是指脑内水分增加、导致脑容积增大的病理现象，是脑组织对各种致病因 素的反应。可致颅内高压，损伤脑组织，临床上常见于神经系统疾病，如颅脑外伤，颅内感染 (脑炎，脑膜炎等），脑血管疾病，颅内占位性疾病（如肿瘤），癫痫发作以及全身性疾病如中 毒性痢疾、重型肺炎。脑水肿的发病机理非常复杂，相关因素很多，血脑屏障、微循环障碍、 脑缺血与缺氧，脑内自由基增加，血栓素A2及前列环素的变化，神经递质与神经肽类的变 化。神经细胞钙超载等均可影响脑水肿的发生与发展。脑水肿使脑积水，脑积水又可加重 脑水肿，发展至一定程度，即可使脑组织发生功能与结构上的损害。如果不能及时诊断和处 理，脑水肿加重，或由局限性发展为弥漫性，将对脑产生严重危害，形成不可逆性的继发性 病理改变，发生脑死亡。这种结局，是脑组织普遍性受损害及脑疝继发脑干严重损害所致。
[0003] 脑水肿与颅内高压的治疗：
[0004] 1)脱水治疗，根据病情，选用脱水药物，目前常用20%甘露醇、速尿。可辅以浓缩 血清白蛋白，脱水降压效果好。
[0005] 2)梗阻性脑积水导致脑积水性脑水肿，行侧脑室持续引流，减少脑脊液量，达到减 压和清除脑水肿的目的。
[0006] 3)对脑细胞损害应用激素等药物，大剂量应用激素尚缺乏统一意见。自由基清除 剂有一定治疗作用。
[0007] 4)促进脑血流灌注，改善微循环，降低血脑屏障通透性，可应用钙离子通道拮抗剂 如尼莫地平。
[0008] 在脑外伤、脑出血、脑梗塞、脑膜炎、脑肿瘤等伤病，以及脑外科手术后，患者由于 实质性水肿或占位性病变而出现不同程度的颅内压升高。脑水肿的程度和持续时间，对疾 病的转归和预后具有重大的影响，应当作及时有效的治疗处理。传统上用于治疗脑水肿的 药物通常为甘露醇等渗透性利尿药。但是这类药物不但用量大，需要快速静脉点滴，而且由 于增加循环血量而使心脏负荷增大，对心功能不良的病人极为不利。另外，临床使用的甘露 醇为过饱和溶液，常温下即可析出结晶，进入人体后会在肾脏内形成微晶，堵塞肾小管造成 肾功能损害。因此，使用甘露醇时必须要溶解结晶，从而增大了医护人员的劳动强度。由 于上述缺陷使得了甘露醇的临床应用受到了极大的限制，需要寻求替代甘露醇的颅内压药 物。
[0009] 奥拉西坦（oxiracetam)由意大利史克比切姆公司（ISF)于1974年合成，化学名 为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是由（R)-奥拉西坦与（S)-奥拉西坦组成的外消旋 体，该药是吡拉西坦的羟基衍生物，是一种羟基氨基丁酸（GABOB)的环状衍生物。奥拉 西坦为一种促智药物，可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能。研宄结果 显示，奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中 蛋白质和核酸的合成增加，临床上用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的 治疗。
[0010] CN1111405C中已经公开单独以吡拉西坦为有效成分使用时，吡拉西坦的用量为 15wt% -40wt%时，能够有效治疗脑外伤、脑肿瘤、脑血管疾病等引起的急性颅内压升高，而 且能够显著改善脑缺血，缺氧，神经系统的症状和体征。然而当吡拉西坦的用量较高时会导 致注射部位局部刺激和疼痛。
【发明内容】
[0011] 基于现有技术中存在的上述问题，发明人决定开发治疗脑水肿的药物组合物。本 发明的目的在于提供一种药物组合物，该药物组合物在脑外伤、脑出血、脑梗塞、脑膜炎、脑 肿瘤等伤病以及脑外科手术后使用，对于脑水肿具有良好的治疗效果，而且与现有技术相 比，本发明的药物组合物具有见效快、效果明显、使用方便等优点。
[0012] 为了实现上述发明目的，发明人采取如下技术方案：
[0013] 本发明提供一种药物组合物，该药物组合物由如下活性成分组成：
[0014] (1)奥拉西坦；和
[0015] (2)乙醇。
[0016] 其中，所述药物组合物中奥拉西坦与乙醇的质量体积比为Ig :0. 25-lml。
[0017] 本发明的第二个目的在于提供一种治疗脑水肿的药物制剂，它是由有效量的奥拉 西坦、有效量的乙醇和药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成。因奥拉西坦容易水解， 导致产品质量降低；而本发明中所用辅助性成分如缓冲剂可有效抑制产品的水解，显著提 高产品的稳定性。本发明中所述的药物制剂是注射制剂，优选为注射液，更优选为小容量注 射液。
[0018] 本发明的小容量注射液易于携带、使用方便、成本低，同时含有有效量的奥拉西坦 和乙醇。
[0019] 为了达到本发明的目的，发明人通过一系列科学的处方设计，通过大量试验，筛选 出奥拉西坦和乙醇的配比，最终得到了解决本发明技术问题的技术方案，如下：
[0020] 本发明组合物注射液，由有效量的奥拉西坦、乙醇、缓冲剂和注射用水组成，且各 组分占注射液的百分比为：
【主权项】
1. 一种治疗脑水肿的药物组合物，其特征在于含有如下活性成分： (1) 奥拉西坦，和 (2) 乙醇； 其中，奥拉西坦和乙醇的质量体积比为Ig :〇. 25-lml。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为注射液。
3. 如权利要求2所述的注射液，其特征在于，其由有效量的奥拉西坦、乙醇、缓冲剂和 注射用水组成。
4. 如权利要求3所述的注射液，其特征在于，各组分占注射液的百分比为： 奥拉西坦 10~20% (w/v) 乙醇 5~10% (v/v) 缓冲剂 0.05~0.5% (w/v) 注射用水加至 配制总量。
5. 如权利要求4所述的注射液，其特征在于，注射液的pH值为4. 0~7. 0。
6. 如权利要求5所述的注射液，其特征在于，注射液的pH值为4. 5~5. 5。
7. 如权利要求4所述的注射液，其特征在于，所述的缓冲剂为磷酸二氢钠、枸橼酸、酒 石酸、甘氨酸、苹果酸、精氨酸及富马酸中的一种或多种。
8. 如权利要求5所述的注射液，其特征在于，所述注射液的制备工艺如下： (1) 将处方量的乙醇加入到配制总量50%的注射用水（50~60°C )中，混匀。 (2) 加入缓冲剂至上述溶液中搅拌溶解，加入处方量的奥拉西坦至其中，边加边搅拌至 全溶，调pH值至4. 0~7. 0,加注射用水至配制总量。 (3) 加入0. 01~0. 03% (w/v)活性炭，保温搅拌20分钟，过滤除炭。 (4) 用0. 22um微孔滤膜精滤。 (5) 灌封于玻璃安瓿中，封口。 (6) 121 °C，热压灭菌15分钟。 (7) 灯检，包装即可。
9. 权利要求1所述的药物组合物在制备治疗或预防脑水肿药物中的用途。
10. 如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述药物组合物能降低脑组织含水量、降 低大脑组织中的MDA含量和升高SOD含量。
【专利摘要】本发明属于医药领域，公开了一种治疗脑水肿的药物组合物及其制剂，具体涉及一种含有奥拉西坦和乙醇的药物组合物及其注射液。该药物组合物在脑外伤、脑出血、脑梗塞、脑膜炎、脑肿瘤等伤病以及脑外科手术后使用，对于脑水肿具有良好的治疗效果，而且与现有技术相比，本发明的药物组合物具有见效快、效果明显、使用方便等优点。
【IPC分类】A61P25-00, A61P7-10, A61K31-4015, A61P35-00, A61K9-08, A61P9-10, A61K31-045
【公开号】CN104739760
【申请号】CN201510166608
【发明人】李明杰, 刘明霞, 朱全明, 杨磊祥
【申请人】山东罗欣药业集团股份有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年4月9日