没食子酸及其医药可接受的盐及酯的用图
【技术领域】
[0001] 本发明关于没食子酸及其医药可接受的盐及酯的应用，尤其是于医疗保健上的应 用，特别是使用没食子酸及其医药可接受的盐及酯用于制造改善胆汁酸代谢紊乱、氨基酸 代谢紊乱及肠道菌群代谢紊乱的药剂或保健食品的用途。
【背景技术】
[0002] 没食子酸（gallic acid，GA)也称五倍子酸或掊酸，为天然多酚类化合物，广泛 存在于天然植物的不同部位，包括但不限于寥科植物掌叶大黄的根与茎、桃金娘科植物大 叶桉的干燥叶、山茱萸科植物山茱萸的果实、千屈菜科植物千屈菜的花、马桑科植物马桑的 叶、石榴科植物石榴的果皮等。没食子酸具有极低的毒性及良好的安全性，其小鼠无观察危 害反应剂量（no observed adverse effect level，N0AEL)大于 5, 000 毫克 / 公斤，在大鼠 的毒理学研究中也无任何不良反应。由于没食子酸的极低毒性以及良好安全性，故深具开 发价值。已知没食子酸具有多种生物活性，包括抗氧化、抗发炎、抗肿瘤、降低肥胖、护肝等， 但其机制尚不明确。
[0003] 现代社会人们的饮食、营养结构和生活方式发生了巨大改变，高血压、高血脂、 动脉粥样硬化及肿瘤等代谢性疾病发病率日趋升高。研究发现，这些疾病发生过程中， 机体生化代谢发生了明显变化，其一为氨基酸代谢紊乱（disturbance of amino acid metabolism)。先前研究已发现，氨基酸代谢紊乱的发生，在上述这些疾病发生过程中，呈现 与疾病之间相互关联、互为因果的关系，此导致单一的代谢性疾病发展成各种疾病并存状 态。因此，若能调节体内的氨基酸代谢紊乱情形，对于前述疾病都会有显著帮助。
[0004] 胆汁酸（bile acid)代谢紊乱，亦为许多疾病发生的原因。胆汁酸是胆汁中主要 的固体物质，是一类24碳胆烷酸羟基衍生物的总称，属于内源性有机阴离子。人类胆汁中 胆汁酸有15种。主要有胆酸、鹅去氧胆酸、去氧胆酸、少量石胆酸及微量熊去氧胆酸。胆汁 酸是胆汁中主要的渗透活性物质，具有利胆作用，能够增强胆汁分泌、排泄，在胆道和小肠 中胆汁酸发挥抗微生物作用，防止胆道和肠道细菌过增长及肠道菌群移位。胆汁酸若在体 内代谢紊乱，将会造成相关疾病，例如：胆汁淤积性肝病、胆汁淤积、胆道感染、胆道结石、及 先天性胆道疾病等。
[0005] 此外，于正常人体中，胃肠道中的肠道菌群与宿主之间存在一定的平衡关 系。人类胃肠道中的肠道菌群对人体具有促进消化、增加营养、调节免疫、抑制其他 有害微生物定植、抗肿瘤和抗衰老等多种重要功能。研究指出，当肠道菌群与宿主 之间的平衡被打破，则可能导致相应的疾病，例如：衰老、发炎性肠炎、忧郁症、焦虑 症、免疫失调或过敏等疾病（参阅文献Ann H印atol. 2012Jul-Aug; 11 (4) :440-9.， Sci Transl Med.2012Jun6;4(137):137, Nat Rev Immunol. 2009May;9(5):313-23. Cell. 2012Marl6; 148(6) : 1258-70)。因此，肠道微生物已成为近年来新颖药物的重要靶点， 若能调控肠道中肠道菌群代谢紊乱的情形，就能借此改善前述疾病的进展。
[0006] 针对前述彼此看似无关的不同代谢作用，本发明人研究发现，没食子酸兼具调控 该等代谢紊乱的功效，可提供调节疾病时体内胆汁酸代谢紊乱、氨基酸代谢紊乱、及或/ 肠道菌相紊乱的功效，除可提供长期因上述代谢紊乱所造成相关疾病所苦的患者一良方以 外，亦可作为日常医疗保健所用。
【发明内容】
[0007] 因此，本发明的一目的，在于提供一种使用一活性成分以制备药剂的用途，其中该 活性成分是选自没食子酸、没食子酸的医药可接受的盐、没食子酸的医药可接受的酯、及/ 或前述的组合，且其中该药剂用于调节胆汁酸代谢紊乱、调节氨基酸代谢紊乱、及调节肠道 菌群代谢紊乱的至少一种紊乱症。较佳地，本发明所提供的药剂，是用以治疗与胆汁酸代谢 紊乱有关的疾病，包括，但不限于，胆汁淤积性肝病、胆汁淤积、胆道感染、胆道结石、及先天 性胆道疾病等。
[0008] 本发明的另一目的，在于提供一种使用一活性成分以制备一保健食品的用途，其 中该活性成分选自没食子酸、没食子酸的医药可接受的盐、没食子酸的医药可接受的酯、及 /或前述的组合，且其中该保健食品用于调节胆汁酸代谢紊乱、调节氨基酸代谢紊乱、及调 节肠道菌群代谢紊乱的至少一者。较佳地，本发明所提供的保健食品，用以调节或预防胆汁 酸代谢紊乱，从而舒缓或避免因为胆汁酸代谢紊乱所造成的身体不适情形。
[0009] 本发明的技术及较佳实施态样，将描述于以下内容中，以供本发明所属领域具通 常知识者据以明了本发明的特征。
【附图说明】
[0010] 图1显示以不同条件喂养的小鼠的肝脏重量，其中，横轴为肝脏重量，A为正常饮 食组，B为高脂饮食诱导组，C为同时给予高脂饮食诱导及每日50毫克没食子酸/公斤投药 组，D为同时给予高脂饮食诱导及每日100毫克没食子酸/公斤投药组；
[0011] 图2显示以不同条件喂养的小鼠的血液血糖浓度，其中，横轴为血糖浓度，A为正 常饮食组，B为高脂饮食诱导组，C为同时给予高脂饮食诱导及每日50毫克没食子酸/公斤 投药组，D为同时给予高脂饮食诱导及每日100毫克没食子酸/公斤投药组；
[0012] 图3显示以不同条件喂养的小鼠的血清胰岛素浓度，其中，横轴为血清胰岛素浓 度，A为正常饮食组，B为高脂饮食诱导组，C为同时给予高脂饮食诱导及每日50毫克没食 子酸/公斤投药组，D为同时给予高脂饮食诱导及每日100毫克没食子酸/公斤投药组；以 及
[0013] 图4-1及4-2显示以不同条件喂养的小鼠的肝脏病理切片图，其中图4-1为肝脏 病理切片图，图4-2为切片前的外观摄影，其中，A为正常饮食组，B为高脂饮食诱导组，D为 同时给予高脂饮食诱导及每日100毫克没食子酸/公斤投药组。
[0014] 【符号说明】
[0015] A :正常饮食组
[0016] B :高脂饮食诱导组
[0017] C :同时给予高脂饮食诱导及每日50毫克没食子酸/公斤投药组
[0018] D :同时给予高脂饮食诱导及每日100毫克没食子酸/公斤投药组
【具体实施方式】
[0019] 于本描述说明中，除非另外定义，否则所述的技术性及科学术语皆为所属领域具 有通常技艺者可共同了解的意义。
[0020] 于本描述说明中，术语"代谢紊乱"，意指因体内的疾病或因机体先天的缺陷所造 成的代谢异常现象。术语"治疗"包括预防特定疾病或症状、减轻特定的疾病或症状、及/ 或防止或消除该病症。举例来说，"治疗糖尿病"一语是指朝正常值的方向改变血液中葡萄 糖浓度，并可视给定情况而包括提高或降低血糖值。
[0021] 术语"趋于正常"，是指使个体偏离正常的表征值缩小。术语"有效"量或"药理有 效"量，是指无毒性且具有足够量以提供所需效果的用药量，此是取决于施用个体的年龄及 一般情况与施予的模式等。因次，并非一定可以定义一精确的"有效量"。然而，用在不同个 体的适当"有效"量是可通过该领域具通常知识者根据经验的累积所决定。
[0022] 除非文中另有清楚指明，否则本描述说明中所使用的单数形式"一"及"该"包含 复数形式的含义。因此，例如，当提及"一样本"时，包含复数个该等样本及对该领域具有通 常技艺者所知的同等物。另，本文所使用的"约"、"大约"或"近乎"等词，实质上代表与所 述的数值或范围位于20%以内者，较佳为于10%以内者，且更佳者为于5%以内者。
[0023] 本发明提供一种使用一活性成分以制备药剂的用途，该药剂用于调节胆汁酸代谢 紊乱、调节氨基酸代谢紊乱、及调节肠道菌群代谢紊乱的至少一种。
[0024] 于本发明中，该活性成分可为没食子酸、没食子酸的医药可接受的盐、没食子酸的 医药可接受的酯、及前述各项的任意组合。没食子酸亦称五倍子酸或掊酸，具有以下化学 式。
【主权项】
1. 一种使用没食子酸、没食子酸的医药可接受的盐或没食子酸的医药可接受的酯或前 述的任意组合作为一活性成分以制备调节代谢紊乱的药剂的用途，其特征在于：所述调节 代谢紊乱包括调节胆汁酸（bile acid)代谢紊乱、调节氨基酸（amino acid)代谢紊乱、及调 节肠道菌群（Gut microbiota)代谢紊乱的至少一种代谢紊乱症。
2. 根据权利要求1的用途，其特征在于：该药剂用于治疗或预防选自以下群组之一或 多者：胆汁淤积性肝病、胆汁淤积、胆道感染、胆道结石、先天性胆道疾病。
3. 根据权利要求1的用途，其特征在于：该药剂用于治疗或预防选自以下群组之一或 多者：高血压、高血脂及动脉粥样硬化。
4. 根据权利要求1的用途，其特征在于：该药剂用于治疗或预防选自以下群组之一或 多者：衰老、发炎性肠炎、忧郁症、焦虑症、免疫失调及过敏。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其特征在于：该活性成分为没食子酸。
6. -种使用没食子酸、没食子酸的医药可接受的盐或没食子酸的医药可接受的酯或前 述的任意组合作为一活性成分以制备调节代谢紊乱的一保健食品的用途，其特征在于：所 述调节代谢紊乱是指调节胆汁酸代谢紊乱、调节氨基酸代谢紊乱、及调节肠道菌群代谢紊 乱的至少一种代谢紊乱症。
7. 根据权利要求6的用途，其特征在于：该食品是用于调节胆汁酸代谢紊乱。
8. 根据权利要求6的用途，其特征在于：该食品是用于调节氨基酸代谢紊乱。
9. 根据权利要求6的用途，其特征在于：该食品是用于调节肠道菌群代谢紊乱。
10. 根据权利要求6至9中任一项所述的用途，其特征在于：该活性成分为没食子酸。
【专利摘要】本发明提供一种使用没食子酸、其医药可接受的盐及／或其医药可接受的酯于制造药剂或保健食品的用途，其中该药剂或保健食品用于调节胆汁酸代谢紊乱、氨基酸代谢紊乱、及肠道菌群代谢紊乱的至少一。
【IPC分类】A61P39-06, A61P3-06, A61P37-08, A61P37-02, A61P9-10, A61P9-12, A61K31-192, A61P1-04, A61P25-24, A61P25-22, A61P3-00, A61P1-16
【公开号】CN104739815
【申请号】CN201310746352
【发明人】彭文煌, 鲍力恒, 赵嵘, 郑皓元, 李孟修
【申请人】中国医药大学
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年12月26日
【公告号】US20150174087