新型制剂的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2008年11月7日、申请号为200880115418. X、发明名称为"新 型制剂"的申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及一种具有血药浓度持续性的新型制剂，该制剂以选自氨基烷氧基联苄 类化合物、其可药用的盐、其酯、以及它们的溶剂合物和它们的水合物中的物质作为有效成 分。
【背景技术】
[0003] 在医疗显著高度化和复杂化的现在，为了实施质量更高的药物治疗，通常需要开 发效果确切并且安全性高的药物。在开发有效且安全的药物时，根据各药品的特性和治疗 目的而进行制剂设计是必不可少的，因而这样的制剂技术是必要的：其不仅可获得优异的 药理特性，而且能够高度地控制药物释放和体内动态。
[0004] 已知的是，以盐酸沙格雷酯为代表的具有特定结构的氨基烷氧基联苄类化合物对 5HT2受体显示出高选择性，迄今为止可有效地改善在脑循环障碍、缺血性心脏病、末梢循环 障碍等疾病中的由血栓生成和血管收缩引发的各种微循环障碍。
[0005] 盐酸沙格雷酯于1994年上市之初为片剂，后来，考虑到吞咽困难的患者而增加了 颗粒剂，不过这些制剂都是需要每日服用3次的制剂。但是，在末梢循环障碍这样的需要持 续长期服药的疾病的情况下，每日服用3次对病人来说是负担较大。因此，从医疗现场中的 顺从性（compliance)的观点考虑，人们期待着给药次数少的盐酸沙格雷酯制剂。然而，盐 酸沙格雷酯是具有以下性质的化合物：易于水解、与添加剂的配合比易于发生改变、水溶性 高、溶解快等。此外，已知的是，为了使盐酸沙格雷酯显示出作为末梢循环障碍治疗药的有 效性，必须采用比较高的剂量。因此，相对于每日服用3次的制剂，制备盐酸沙格雷酯的含 量更高的、每日服用2次的制剂被认为是困难的。
[0006] 迄今为止人们仍在积极地进行开发以减少给药次数为目的的控释制剂，并且开发 了高功能化的制剂。专利文献1中披露了通过调节添加剂的混合比例，即使以简单的造粒 方法也可获得高收率的原药颗粒，从而获得几乎没有粉化的缓释颗粒剂。专利文献2中披 露了这样的缓控释制剂：用不溶于水且可被水浸透的包覆膜来包覆由药物和膨润剂形成的 核，释放开始后在短时间内药物被释放出来，并且能够维持局部的浓度。另外，专利文献3 中还披露了通过在肠内的吸收部位迅速崩解以改善药物吸收性的肠溶性制剂。此外，专利 文献4中披露了这样的经口给药制剂，其中通过将Eudragit RS和Eudragit LD混合而得 到的膜组成，经过一定的滞后时间，能够脉冲式地迅速释放出100%的药物。
[0007] 但是，在任何文献中均没有关于控释制剂（其公开了旨在适用于含有盐酸沙格雷 酯作为有效成分的药剂的具体手段）的记载，甚至也没有披露该技术问题。
[0008] 专利文献1 :日本特开2007-39353号公报
[0009] 专利文献2 :日本特开2002-212062号公报
[0010] 专利文献3 :日本特开2001-139462号公报
[0011] 专利文献4 :日本特开平8-143476号公报
【发明内容】
[0012] 本发明所要解决的技术问题
[0013] 本发明的技术问题是提供一种具有血药浓度持续性的新型制剂，该制剂以选自氨 基烷氧基联苄类化合物、其可药用的盐、其酯、以及它们的溶剂合物和它们的水合物中的物 质作为有效成分。
[0014] 解决问题的技术手段
[0015] 本发明人为了解决上述问题进行了认真的研宄，结果发现了一种新型制剂，该制 剂与传统制剂相比具有持续的血药浓度，并且该制剂以选自氨基烷氧基联苄类化合物、其 可药用的盐、其酯、以及它们的溶剂合物和它们的水合物中的物质作为有效成分。
[0016] 即，本发明如下所述。
[0017] [1] -种血药浓度持续性制剂，该制剂以选自下述通式⑴所表示的氨基烷氧基 联苄类化合物、其可药用的盐、其酯、以及它们的溶剂合物和它们的水合物中的物质作为有 效成分。
[0018] [式 1]
【主权项】
1. 一种血药浓度持续性制剂，该制剂以选自下述通式（1)所表示的氨基烷氧基联苄 类化合物、其可药用的盐、其酯、以及它们的溶剂合物和它们的水合物中的物质作为有效成 分，
[式中，R1表不氛原子、卤素原子、C C 5的烷氧基、或C 2~C 6的-烷基氣基，R2表不 氢原子、卤素原子或Ci~C 5的烷氧基，R 3表不氢原子、羟基、-O-(CH2)n_COOH(式中，η表不 1~5的整数）、或-0-C0- (CH2) fCOOH (式中，1表示1~3的整数），R4表示-N (R5) (R6)(式 中，R5及R6各自独立地表示氢原子或C C 8的烷基）或者R4表示
(式中，A表示可被羧基取代的C3~C 5的亚烷基），m表示0~5的整数]。
2. 如权利要求1所述的血药浓度持续性制剂，其中，作为血药浓度持续性，平均滞留时 间（MRT)为3. 0小时以上。
3. 如权利要求1所述的血药浓度持续性制剂，其中，作为血药浓度持续性，平均滞留时 间（MRT)为3. 0小时至24. 0小时。
4. 如权利要求1所述的血药浓度持续性制剂，其中，作为血药浓度持续性，平均滞留时 间（MRT)为3. 0小时至12. 0小时。
5. 如权利要求1所述的血药浓度持续性制剂，其中，作为血药浓度持续性，平均滞留时 间（MRT)为3. 0小时至10. 0小时。
6. 如权利要求2~5所述的血药浓度持续性制剂，其中，作为血药浓度持续性，平均滞 留时间（MRT)为给试验动物施用后的平均滞留时间（MRT)。
7. 如权利要求1~6所述的血药浓度持续性制剂，作为有效成分，以选自下式（2)所表 示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用的盐、其酯、以及它们的溶剂合物和它们的水合物 中的物质作为有效成分，
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8. 如权利要求1~6所述的血药浓度持续性制剂，作为有效成分，以选自下式（3)所表 示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用的盐、其酯、以及它们的溶剂合物和它们的水合物 中的物质作为有效成分，
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9. 如权利要求7或8所述的血药浓度持续性制剂，其中，作为有效成分的氨基烷氧基联 苄类化合物为盐酸盐的形态。
10. 如权利要求1~9所述的血药浓度持续性制剂，该血药浓度持续性制剂被控释膜包 覆。
11. 如权利要求10所述的血药浓度持续性制剂，该血药浓度持续性制剂是肠溶性制 剂、缓释制剂、脉冲释放型制剂或溶胀型缓释制剂。
12. 如权利要求11所述的血药浓度持续性制剂，其中，所述肠溶性制剂是在原药制剂 上包覆有含肠溶性高分子的控释膜的制剂。
13. 如权利要求11或12所述的血药浓度持续性制剂，其中，所述肠溶性制剂的有效成 分的溶出PH被设置在pH5. 0~7. 0的范围内。
14. 如权利要求13所述的血药浓度持续性制剂，其中，所述肠溶性制剂的有效成分的 溶出pH被设置为pH5. 5。
15. 如权利要求11~14所述的血药浓度持续性制齐lj，其中，当通过转篮法在IOOrpm的 条件下测定所述肠溶性制剂的有效成分的体外溶出速率时，在PH不超过所设定的有效成 分的溶出pH的试验液中，2小时后的有效成分的溶出量为10重量％以下，而在pH超过所设 定的有效成分的溶出pH的试验液中，1小时后的有效成分的溶出量为90~100重量％。
16. 如权利要求11所述的血药浓度持续性制剂，其中，所述缓释制剂是在原药制剂上 包覆有含有非水溶性高分子及水溶性添加剂的控释膜的制剂。
17. 如权利要求11所述的血药浓度持续性制剂，其中，所述脉冲释放型制剂是在原药 制剂上包覆有控释膜的制剂，该控释膜含有丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三 甲基氯化铵乙酯共聚物及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
18. 如权利要求11所述的血药浓度持续性制剂，其特征在于，所述溶胀型缓释制剂是 在含有吸水溶胀性胶凝剂和有效成分的基础片上包覆有控释膜的制剂，该控释膜含有非水 溶性高分子并且为薄膜状。
19. 如权利要求12、16、17所述的血药浓度持续性制剂，其中，所述肠溶性制剂、缓释制 剂或脉冲释放型制剂的原药制剂为原药颗粒。
20. 如权利要求19所述的血药浓度持续性制剂，其中，所述原药颗粒为球形颗粒或挤 出颗粒。
21. 如权利要求20所述的血药浓度持续性制剂，其中，所述球形颗粒是以甘露醇的球 形颗粒为核、并与可药用的添加剂一起形成的。
【专利摘要】本发明提供一种新型制剂，该新型制剂以选自氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用的盐、其酯、以及它们的溶剂合物和它们的水合物中的物质作为有效成分。根据本发明，可以提供这样的新型制剂，该新型制剂以选自氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用的盐、其酯、以及它们的溶剂合物和它们的水合物中的物质作为有效成分，并且具有持续的血药浓度。
【IPC分类】A61P9-00, A61P43-00, A61K47-34, A61K31-225, A61P9-10
【公开号】CN104739819
【申请号】CN201510050252
【发明人】今田康嗣, 新海康成, 井墉松男
【申请人】田边三菱制药株式会社
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2008年11月7日
【公告号】CN101854929A, CN103393623A, WO2009060952A1