组合的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及在哺乳动物中治疗癌症的方法和用于所述治疗中的组合。具体而 言，本发明涉及一种新组合，其包含一种粘着斑激酶（FAK)抑制剂：2-[(5_氯-2-{[3-甲 基-1-(1-甲基乙基）-lH-吡唑-5-基]氨基}-4_吡啶基）氨基]-N-(甲基氧基）苯甲 酰胺或其可药用盐，以及一种促分裂原活化蛋白（MP)激酶/胞外信号调节激酶（ERK)激 酶（下文称为MEK)抑制剂：N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基）-6,8_二甲 基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氢-2H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其 可药用盐或溶剂合物，包含所述组合的药物组合物，以及在癌症的治疗中使用所述组合的 方法。
【背景技术】
[0002] -般地，癌症起因于控制细胞分裂、分化和凋亡性细胞死亡的正常过程的失调。 细胞凋亡（程序性细胞死亡）在胚胎发育和各种疾病如变性神经元疾病（degenerative neuronaldisease)、心血管疾病和癌症的发病机制中起着关键作用。一种最常研究的途 径（其涉及细胞凋亡的激酶调节）是从细胞表面的生长因子受体到细胞核的细胞信号转导 (CrewsandErikson,Cell, 74:215-17, 1993)〇
[0003] 酪氨酸激酶在包括细胞增殖、细胞存活和细胞迁移在内的许多细胞过程的调节中 起着重要作用。已知的是，某些酪氨酸激酶通过突变激活或在多种人的癌症中异常表达。例 如，发现表皮生长因子受体（EGFR)在乳腺癌、肺癌、脑癌、鳞状上皮细胞癌、胃癌和其他人 的癌症中突变和/或过表达。已显示EGFR的酪氨酸激酶活性的选择性抑制剂在具有突变 的和/或过表达的EGFR的癌症的治疗中具有临床价值。由此，特定的酪氨酸激酶的选择性 抑制剂有用于治疗增殖性疾病如癌症。
[0004] FAK(由基因PTK2编码）是来自整联蛋白和生长因子受体的整合信号的非受体酪 氨酸激酶。已报道FAK在细胞存活、生长、粘附、迁移和侵袭的调节中发挥作用（McLean等 人，2005，NatRevCancer5:505-515)。此外，FAK在多种酪氨酸残基上被调节并通过磷 酸化激活。已经证实FAKmRNA和/或蛋白在人的实体瘤中过表达,所述肿瘤包括但不限 于，乳腺、结肠、甲状腺、肺、卵巢和前列腺的癌症；还包括血液来源的癌症，包括但不限于白 血病，例如急性髓性白血病（AML)。（Owens等人，1995,CancerResearch55:2752-2755; Agochiya等人，1999,Oncogene18:5646-5653 ;Gabarro_Niecko等人，2003,Cancer MetastasisRev. 22:359-374;Recher等人，2004,CancerResearch64:3191-3197;Zhao andGuan，28:35-49,2009，CancerMetastasisRev.)。更显著的是，有证据表明憐酸化 的FAK在恶性组织中较正常组织中增加（Grisaru-Granovsky等人，2005,Int.J.Cancer 113:372-378)并且可代表着转移的预后标志。FAK活性清楚地牵涉在晚期和转移性人癌症 中（ZhaoandGuan，28:35-49,2009,CancerMetastasisRev.)。
[0005] 已知MEK作为介导Raf-MEK-ERK信号转导途径的激酶涉及在细胞增殖的调节中， 并且Raf家族（B-RafX-Raf等）激活MEK家族（MEK-UMEK-2等），以及MEK家族激活ERK 家族（ERK-1 和ERK-2)。
[0006] 已经屡次观察到Raf-MEK-ERK信号转导途径在癌症，特别是胰腺癌、肺癌、乳腺癌 等中的激活。
[0007] 此外，由于信号分子如生长因子、细胞因子等产生的信号集中到MEK-ERK的激 活中，认为这些功能的抑制剂与阻抑上游激酶如RTK和Raf?的功能相比，更有效地阻抑 Raf-MEK-ERK信号转导。
[0008] 此外，还已知的是，具有MEK抑制性活性的化合物有效诱导ERK1/2活性的 抑制和细胞增殖的阻抑（TheJournalofBiologicalChemistry,vol. 276,No. 4， pp. 2686-2692, 2001)，并且预期所述化合物对由不希望的细胞增殖如肿瘤发生和/或癌症 引起的疾病显示出效果。
[0009] 提供下述的新疗法将是有用的：即为受癌症影响的患者提供更有效的和/或增强 的治疗。
【发明内容】
[0010] 本发明的一个实施方案提供了一种组合，包含：
[0011] ⑴结构⑴的化合物：
【主权项】
1. 一种组合，其包含： (i) 结构⑴的化合物：
或其可药用盐；以及 (ii) 结构（Π )的化合物：
或其可药用盐或溶剂合物。
2. 组合试剂盒，其包含权利要求1的组合以及一种或多种可药用载体。
3. 权利要求1至2中任一项的组合，其中结构（I)的化合物的量为选自IOmg至 1，OOOmg的量,并且该量每天给药一次或两次，以及结构（II)的化合物的量为选自0.1 mg至 5mg的量，并且该量每天给药一次。
4. 权利要求1至3中任一项的组合在制备用于治疗癌症的一种或多种药物中的用途。
5. 在有需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括体内给药所述人治疗有效量的 2_[(5_氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基）-1Η-吡唑-5-基]氨基}-4_吡啶基）氨 基]-N-(甲基氧基）苯甲酰胺或其可药用盐，以及N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯 基氨基）-6, 8-二甲基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氢-2H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-1-基] 苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物的组合，其中所述组合在规定的时期内给药，以及 其中所述组合给药一段持续的时间。
6. 权利要求5的方法，其中2-[(5_氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基）-1Η-吡 唑-5-基]氨基}_4_吡啶基）氨基]-N-(甲基氧基）苯甲酰胺或其可药用盐的量选自约 20mg至约800mg，并且该量每天给药一次或两次，以及N- {3- [3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯 基氨基）-6, 8-二甲基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氢-2H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-1-基] 苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物的量选自约〇. 125mg至约5mg，并且该量每天给药一 次。
7. 权利要求6的方法，其中2-[(5_氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基）-1Η-吡 唑-5-基]氨基} -4-吡啶基）氨基]-N-(甲基氧基）苯甲酰胺盐酸盐的量选自约20mg至 约500mg，并且该量每天给药一次或两次；以及N- {3- [3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨 基）-6, 8-二甲基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氢-2H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-1-基]苯 基}乙酰胺二甲基亚砜的量选自约〇. 125mg至约4mg，并且该量每天给药一次；以及 所述组合给药至少连续14天的一段时间。
8. 权利要求7的方法，其中2-[(5_氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基）-1Η-吡 唑-5-基]氨基}-4_吡啶基）氨基]-N-(甲基氧基）苯甲酰胺盐酸盐和N-{3-[3-环丙 基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基）-6, 8-二甲基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氢-2H-吡啶 并[4, 3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜在彼此间隔12小时内给药，连续1至3 天，接着给药2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基）-IH-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶 基）氨基]-N-(甲基氧基）苯甲酰胺盐酸盐，连续3至7天，任选接着为一个或多个周期的 重复给药。
9. 在有需要的人中治疗选自下述的癌症的方法：脑（神经胶质瘤）、成胶质细胞瘤、 星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、小脑发育不良性神 经节细胞瘤、乳腺癌、炎性乳腺癌、肾母细胞瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞 瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨 巨细胞瘤、甲状腺癌、成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性 白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞 性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞性大细胞白血病、套细 胞白血病、多发性骨髓瘤巨核细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞性白血病、早幼 粒细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T 细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外阴 癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、口腔 癌、嘴部的癌症、GIST(胃肠道间质瘤）和睾丸癌，所述方法包括体内给药所述人治疗有效 量的2-[(5_氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基）-1Η-吡唑-5-基]氨基}-4_吡啶基）氨 基]-N-(甲基氧基）苯甲酰胺或其可药用盐，以及N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯 基氨基）-6, 8-二甲基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氢-2H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-1-基] 苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物的组合，其中所述组合在规定的时期内给药，以及 其中所述组合给药一段持续的时间。
10. 权利要求9的方法，其中2-[(5_氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基）-1Η-吡 唑-5-基]氨基}_4_吡啶基）氨基]-N-(甲基氧基）苯甲酰胺或其可药用盐的 量选自约IOmg至约1，OOOmg,并且该量每天给药一次或两次，以及N- {3- [3-环丙 基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基）-6, 8-二甲基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氢-2H-吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物的量选自约0.1 mg至约5mg， 并且该量每天给药一次。
11. 权利要求10的方法，其中2-[(5_氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基）-1Η-吡 唑-5-基]氨基} -4-吡啶基）氨基]-N-(甲基氧基）苯甲酰胺盐酸盐的量选自约20mg至 约800mg，并且该量每天给药一次或两次，以及N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-