保持或改善对象健康、幸福和/或生理功能的方法
【专利说明】保持或改善对象健康、幸福和/或生理功能的方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求35U.S.C. §119(e)下2013年2月28日提交的美国临时申请号 61/770, 553和2012年8月9日提交的号61/681，241的优先权，所有其申请在此以其全部 通过引用被并入本文。
[0003] 发明背景
[0004] 健康是生物的功能或代谢效率的水平。在人类中，健康是人的思想、身体和精神 的一般状态，通常指没有疾病、损伤或疼痛（如"良好的健康"、"健康的良好状态"或"健康 的")。根据世界卫生组织（WH0)，健康是"完全的身体、精神和社交幸福的状态，而不仅仅没 有疾病或虚弱"（世界卫生组织，世界卫生组织章程-基本文件，第45版，增刊，2006年10 月）。健康的保持和改善通过身体、精神和社交幸福的不同组合一一有时一起称作"健康三 角形"--来实现（Nutter, 2003, The Health Triangle, Anchor Points, Inc.) 〇
[0005] 营养食品（词语"营养"和"药物"混成词（portmanteau))是据报道地提供健康 益处的补充物、食物或食物产品。这样的产品的范围可以是分离的营养素、饮食补充剂和特 别的饮食至基因工程食物、草本植物产品和加工食品如谷物、汤和饮料。
[0006] 本领域存在对改善对象的全面健康或幸福的新方法的需要。一方面，这样的方法 应在治疗或预防影响对象的状况一一包括衰老的作用一一中有效。另一方面，这样的方法 应在影响或改善生理功能一一已知与对象中健康或幸福的全面的良好状态相关一一中是 有效的。本发明满足该需要。
[0007] 发明概述
[0008] 本发明包括在需要其的对象中改善或预防体重增加、促进体重控制或促进体重减 轻的方法。该方法包括给对象施用有效量的包括葡甲胺或其盐的组合物；借此对象中的体 重增加被改善或预防，或对象中的体重控制或体重减轻被促进。
[0009] 本发明还包括治疗或预防需要其的对象中血糖水平失调的方法。该方法包括给对 象施用有效量的包括葡甲胺或其盐的组合物；借此对象中血糖水平的失调被治疗或预防。 [0010] 本发明进一步包括治疗或预防需要其的对象中的肌无力或增加肌肉强度的方法。 该方法包括给对象施用有效量的包括葡甲胺或其盐的组合物；借此对象中的肌无力被治疗 或预防，或对象中的肌肉强度增加。
[0011] 本发明还包括减少或预防需要其的对象中甘油三酯水平增加的方法。该方法包括 给对象施用有效量的包括葡甲胺或其盐的组合物；借此对象中甘油三酯水平增加被减少或 预防。
[0012] 在一个实施方式中，对象被进一步施用药物以治疗糖尿病症状。
[0013] 本发明进一步包括减少或预防需要其的对象中LDL水平增加的方法。该方法包 括给对象施用有效量的包括葡甲胺或其盐的组合物；借此对象中LDL水平增加被减少或预 防。
[0014] 在一个实施方式中，对象被进一步施用药物以治疗糖尿病症状。
[0015] 本发明还包括减少或预防需要其的对象中总胆固醇水平增加的方法。该方法包括 给对象施用有效量的包括葡甲胺或其盐的组合物；借此对象中总胆固醇水平增加被减少或 预防。
[0016] 在一个实施方式中，对象被进一步施用药物以治疗糖尿病症状。
[0017] 本发明进一步包括减少或预防需要其的对象中脂蛋白颗粒或载脂蛋白水平增加 的方法。该方法包括给对象施用有效量的包括葡甲胺或其盐的组合物；借此对象中脂蛋白 颗粒或载脂蛋白水平增加被减少或预防。
[0018] 在一个实施方式中，脂蛋白颗粒或载脂蛋白包括Apo B、LDL-P、sdLDUApo A-I或 其任何组合。在另一个实施方式中，脂蛋白颗粒或载脂蛋白包括Apo B，并且对象中Apo B : Apo A-I比减少。在再一个实施方式中，对象被进一步施用药物以治疗糖尿病症状。
[0019] 本发明还包括增加或预防需要其的对象中肌酸/白蛋白水平减少的方法。该方法 包括给对象施用有效量的包括葡甲胺或其盐的组合物，借此对象中肌酸/白蛋白水平被增 加或对象中肌酸/白蛋白水平减少被预防。
[0020] 本发明进一步包括增加需要其的对象中的寿命或促进抗衰老效应的方法。该方法 包括给对象施用有效量的包括葡甲胺或其盐的组合物，借此对象中的寿命增加。
[0021] 本发明还包括改善需要其的对象中皮肤状况的方法。该方法包括给对象施用有效 量的包括葡甲胺或其盐的组合物；借此对象中的皮肤状况被改善。
[0022] 本发明进一步包括改善需要其的对象中性耐力或表现的方法。该方法包括给对象 施用有效量的包括葡甲胺或其盐的组合物；借此对象中的性耐力或表现被改善。
[0023] 本发明还包括增加需要其的对象中活力或能量水平的方法。该方法包括给对象施 用有效量的包括葡甲胺或其盐的组合物；借此对象中的活力或能量水平增加。
[0024] 本发明进一步包括在需要其的对象中改善心智容量、或改善或预防痴呆发作的方 法。该方法包括给对象施用有效量的包括葡甲胺或其盐的组合物；借此对象中的心智容量 被改善，或痴呆发作被改善或预防。
[0025] 本发明还包括改善或保持需要其的对象中肾功能的方法。该方法包括给对象施用 有效量的包括葡甲胺或其盐的组合物；借此对象中的肾功能被改善或保持。
[0026] 在一个实施方式中，组合物通过选自以下的途径施用给对象：吸入的、口的、直肠 的、阴道的、肠胃外的、局部的、经皮的、肺的、鼻内的、颊的、眼的、鞘内的、肠胃外的、静脉内 的和其任何组合。在另一个实施方式中，组合物以选自以下的频率施用给对象：一天一次、 一天两次、一天三次、一天四次、一周一次、一周两次、一周三次、一周四次、一月一次、一月 两次和其任何组合。在再一个实施方式中，组合物以约lng/kg/施用至约100g/kg/施用的 剂量施用给对象。在再一个实施方式中，组合物以约lng/kg/施用至约100mg/kg/施用的 剂量施用给对象。在再一个实施方式中，组合物作为控释制剂施用给对象。在再一个实施 方式中，对象是哺乳动物。在再一个实施方式中，哺乳动物是人。
[0027] 本发明进一步包括组合物，其包括：葡甲胺或其盐和第一量的甜味化合物，其中组 合物适合对象口服；其中组合物的甜味等于第二量的甜味化合物的甜味，另外其中组合物 比第二量的甜味化合物更健康、毒性更小或具有对象中更少的不希望的生理效应。
[0028] 在一个实施方式中，甜味化合物包括葡萄糖、右旋糖、高果糖谷物糖浆、甘露醇、山 梨糖醇、甜叶菊、木糖醇、丁磺氨钾、阿力甜、阿司帕坦、阿司帕坦-丁磺氨的盐、环氨酸盐、 甘素、格路欣、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜（neotame)、糖精、三氯鹿糖（sucralose)或其任 何组合。在另一个实施方式中，对象是哺乳动物。在再一个实施方式中，哺乳动物是人。
[0029] 本发明还包括组合物，包括葡甲胺或其盐和选自以下的治疗剂：α -葡糖苷酶抑 制剂、脂肪酶抑制剂、磺酰脲、氯茴苯酸类、双胍类、噻唑啉二酮类、普兰林肽、肠降血糖素模 拟物、DPP-IV抑制剂、其盐和其任何组合。在一个实施方式中，治疗剂包括二甲双胍。
[0030] 附图简述
[0031] 当与附图结合阅读时，以下本发明优选实施方式的详细描述被更好地理解。为了 说明本发明的目的，在附图中显示目前优选的实施方式。然而，应当理解，本发明不限于附 图所示实施方式的精确排列和机构。
[0032] 图1是说明用多种剂量葡甲胺处理的小鼠的平均重量一一作为时间函数一一的 图。
[0033] 图2是说明用多种剂量葡甲胺处理的小鼠的测量的3DG/肌酸比的图。
[0034] 图3是说明用葡甲胺处理32周的大鼠的皮肤中鉴定的AGE产物的量的图。
[0035] 图4是说明用葡甲胺处理32周的大鼠中尿3DG水平的图。
[0036] 图5是说明用葡甲胺处理32周的大鼠中尿异前列烷水平的图。
[0037] 图6是说明用葡甲胺处理32周的大鼠皮肤中3DG咪唑啉酮测量结果的图。
[0038] 图7是说明用葡甲胺处理32周的大鼠肾小管和肾小球中测量的平均荧光的图。
[0039] 图8是未用葡甲胺或多种剂量葡甲胺处理的小鼠中口服葡萄糖耐量试验的图。
[0040] 发明详述
[0041] 本发明涉及料想不到的发现：给对象施用葡甲胺（也称作N-甲基葡糖胺或 (2R，3R，4R，5S)-6-甲氨基己烷-1，2, 3, 4, 5-五醇）或其盐，导致对象的总体健康状态的改 善。一方面，给对象施用葡甲胺减轻、逆转或防止与对象差的健康或幸福状态相关的生理状 况（即，不健康的生理状况），如，但不限于，不想要的体重增加、失调的血糖、肌无力、低能 量水平、高甘油三酯水平、低肌酸/白蛋白水平或其任何组合。另一方面，给对象施用葡甲 胺改善与对象的总体良好健康或幸福状态相关的生理功能如，但不限于，寿命、性表现、活 力、能量水平、心智容量、痴呆发作的延迟或其任何组合。本发明因此考虑包括葡甲胺或其 盐的组合物以改善如本文所讨论的对象的总体健康状态。
[0042]
[0043] 除非另外定义，本文所用的所有技术和科学术语具有如本发明所属领域普通技术 人员所通常理解的相同意义。虽然与本文描述的方法和材料相似或相等的任何方法和材料 可用于本发明的实施或测试，但是本文描述优选方法和材料。
[0044] 如本文所用，以下术语中的每个具有与该部分中其相关的意思。
[0045] 冠词"一（a)"和"一（an)"用于本文指一个或超过一个（即，至少一个）的冠词 的语法对象。通过实例，"一元素"指一个元素或超过一个元素。
[0046] 如本文所用当提到可测量的值如量、短暂的持续时间等时，术语"约"意欲包括距 指定的值± 20 %或± 10 %，更优选± 5 %，甚至更优选± 1 %和仍然更优选± 0. 1 %的变化， 因为这样的变化适合进行公开的方法。
[0047] 如本文所用，"对象"或"个体"或"患者"可以是人或非人哺乳动物。非人哺乳动 物包括，例如，家畜和宠物，如羊、牛、猪、犬、猫和鼠类哺乳动物。优选，对象是人。
[0048] 如本文所用，术语"生理功能"指与对象的总体健康或幸福状态相关的标记、功能、 特性或参数。生理功能可客观地或主观地测量。
[0049] 如本文所用，术语"生理状况"指对象中测定的或对象特有的状况、诊断或参数。生 理状况可客观地或主观地测量。
[0050] 如本文所用，术语如与化合物相关的"抗衰老效应"指化合物消除或最小化对象中 发老效应--如精力和耐力的丧失、和与发老有关的状况的发展--的能力。"抗发老效 应"还指化合物在可适用的预期寿命里延长对象生命的能力。
[0051] 如本文所用，"不健康的状况"指这样一种动物的健康状态，其中动物不能保持稳 态，和其中如果状况不被改善，那么动物的健康继续恶化。
[0052] 如本文所用，动物中的"不健康的状况"还指这样一种健康状态，其中动物能保持 稳态，但是其中动物的健康状态较缺少该状况时不利。不治疗，状况不必然引起动物健康状 态的进一步降低。
[0053] 如本文所用，关于状况，"正常的"对象不呈现状况的特性、症状或效应。
[0054] 如本文所用，关于生理功能，"正常的"对象呈现与健康状态相关的生理功能。
[0055] 如本文所用，术语"结合"指分子彼此粘着，如，但不限于，酶与底物、配体与受体、 抗体与抗原、蛋白质的DNA结合结构域与DNA、和DNA或RNA链与互补链的粘着。
[0056] 如本文所用，术语"生物样品"指获自对象的样品，包括皮肤、头发、组织、血液、血 浆、细胞、汗和尿。
[0057] 如本文所用，"化合物"指一种或多种化学实体，其每个可独立地分离自天然或合 成的。
[0058] 如本文所用，"指导材料"包括出版物、记录、图表、视频或任何其它表达介质，其可 用于传达预防或治疗本文描述的多种状况或改善本文描述的生理功能的试剂盒中本发明 内有用的组合物的有用性。任选地或可选地，指导材料可描述在哺乳动物的细胞或组织中 减轻或治疗状况或改善生理功能的一种或多种方法。本发明的试剂盒指导材料可以，例如， 附于含有本发明内有用的组合物的容器或与含有本发明内有用的组合物的容器一起运送。 可选地，对于指导材料和发明内有用的组合物由接受者配合使用的目的，指导材料可以与 容器分开运送。
[0059] 如本文所用，术语"皮肤"指通常使用的皮肤定义，例如，表皮和真皮，和构成皮肤 的细胞、腺和结缔组织。
[0060] 如本文所用，术语"治疗（treatment) "或"治疗（treating) "被定义为本发明内 有用的组合物（单独或与另一种剂组合）施用给对象，或本发明内有用的组合物施用给从 对象分离的组织或细胞系（例如，用于诊断或离体施用），该对象具有本文考虑的不健康的 生理状况、本文考虑的不健康的生理状况的症状或发展成本文考虑的不健康的生理状况的 可能性，目的是预防、治疗、治愈、减轻、解除、改变、补救、改善或影响本文考虑的不健康的 生理状况、本文考虑的不健康的生理状况的症状或发展成本文考虑的不健康的生理状况的 可能性。相似的考虑用于改善本发明内考虑的生理功能或参数。基于获自药物基因组学领 域的知识，这样的治疗可被具体适应或修改。
[0061] 如本文所用，"减轻状况"指减少状况的症状的严重性。
[0062] 如本文所用，"预防性"治疗是施用给不显示状况的征兆或仅显示状况的早期征兆 的对象的治疗，用于减少发展与状况相关的病理的风险的目的。
[0063] 如本文所用，术语"预防（prevent) "或"预防（prevention) "指如果什么都没发 生，则没有状况发展，或如果已存在状况的发展，则没有进一步的状况发展。还考虑个人预 防与状况相关的症状中的一些或全部的能力。
[0064] 如本文所用，术语"治疗（treat) "指减少患者或对象经历或可经历的症状的频率， 或施用化合物以减少经历或可经历的症状严重性。任何个体事例中化合物的适当量可由本 领域普通技术人员利用常规试验来确定。
[0065] 如本文所用，术语化合物或组合物的"有效量"指这样的化合物或组合物的量，其 足以给化合物或组合物施用的对象提供有益效果。
[0066] 如本文所用，术语"可接受的"指这样的材料，如载体或稀释剂，其不取消化合物或 组合物的生物活性或性质，并相对无毒，即，材料可施用给个体而不引起不希望的生物学效 应或以有害的方式与组合物含有的组分中的任何一种发生相互作用。
[0067] 如本文所用，语言"可接受的盐"指从可接受的无毒酸，包括无机酸、有机酸、溶剂 合物、水合物或其包合物制备的施用的化合物的盐。
[0068] 如本文所用，术语"组合物"指至少一种本发明内有用的化合物与其它化学组分， 如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。组合物促进化合 物施用给生物体。本领域存在多种