作为选择性bmp抑制剂的稠合杂环化合物的制作方法
【专利说明】作为选择性BMP抑制剂的稠合杂环化合物
[0001] 发明背景
[0002] 涉及配体转化生长因子β (TGF-β )超家族的信号传导对一系列细胞过程极为重 要，所述细胞过程包括细胞生长、分化和细胞凋亡。TGF-β信号传导包括TGF-β配体与 募集并将I型受体磷酸化的II型受体（丝氨酸/苏氨酸激酶）结合。然后I型受体将与 SMAD4 结合的受体调节 SMAD(R-SMAD ;例如 SMAD1、SMAD2、SMAD3、SMAD5、SMAD8 或 SMAD9)磷 酸化，然后SMD复合物（complex)进入细胞核中，在那里，其发挥转录调节作用。配体TGF 超家族包括两个主要分支，特征在于TGF-β /激活素/节和骨形态发生蛋白（BMP)。
[0003] 由骨形态发生蛋白（BMP)介导的信号在脊椎动物一生中有不同作用。在胚胎 形成期间，背腹侧轴通过由配体、受体、共受体以及可溶抗拮剂协调表达形成的BMP信 号传导梯度而建立（Massague et al. Nat. Rev.Mol. Cell. Biol. 1:169-178,2000)。过 度BMP信号传导引起腹部化（ventralization)，即以背部结构为代价的腹侧膨胀，而 BMP信号传导减弱引起背部化，即以腹侧结构为代价的背部膨胀（Nguyen et al.Dev. Biol. 199:93-110, 1998 ；Furthauer et al.Dev. Biol. 214:181-196, 1999 ；Mintzer et al.Development 128:859-869, 2001 ;Schmid et al. Development 127:957-967,2000)。 BMP是原肠胚形成、中胚层诱导、器官形成以及软骨内骨形成的关键调节剂，调节多能细 胞群的命运（Zhao, Genesis 35:43-56,2003)。BMP信号在生理机能和疾病中也有重要作 用，与原发性肺动脉高压、遗传性出血性毛细血管扩张症、进行性骨化纤维发育不良以及青 少年息肉综合征有关（Waite et al.Nat.Rev. Genet.4:763_773, 2003 ;Papanikolaou et al. Nat. Genet. 36:77-82, 2004 ;Shore et al. Nat. Genet. 38:525-527, 2006)〇
[0004] BMP信号传导家族是TGF-β超家族的不同子集（Sebal et al. Biol. Chem. 385:697-710, 2004)。由三种不同 II 型（BMPRII、ActRIIa 和 ActRIIb)和至少三种 I 型（ALK2、ALK3和ALK6)受体识别20多种已知BMP配体。二聚配体促进受体异聚体的组 装，允许组成性活性II型受体丝氨酸/苏氨酸激酶使I型受体丝氨酸/苏氨酸激酶磷酸化。 活化的I型受体将BMP-应答（BR-) SMD效应子（SMAD 1、5和8)磷酸化，以促进复合物中 用也促进TGF信号传导的一种共SMAD SMAD4的核转运。另外，BMP信号可以以SMAD-独立 型方式激活细胞内效应子如 MAPK p38(Nohe et al. Cell Signal 16:291-299,2004)。可 溶BMP抗诘剂如头蛋白（noggin)、腱蛋白、格里莫林蛋白（gremlin)、卵泡抑素通过配体隐 蔽限制BMP传递。
[0005] 也已提出BMP信号在调节系统铁平衡的肽激素和中心调节剂铁调素（hepcidin) 的表达中的作用（Pigeonet al.J. Biol. Chem. 276:7811-7819, 2001 ;Fraenkelet al. J. Clin. Invest. 115:1532-1541, 2005 ；Nicolaset al. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 99:4596-4601, 2002 ;Nicolaset al. Nat. Genet. 34:97-101, 2003)。铁调素与脊 椎动物中唯一的铁输出物质（iron exporter)铁转运蛋白结合并促进其降解。铁转运蛋 白活性损失防止铁从肠细胞、巨噬细胞和肝细胞中的细胞内存储转移至血液（Nemethet al. Science 306:2090-2093, 2004)。BMP信号传导和铁转移之间的联系代表治疗的潜在靶 标。
[0006] 考虑到BMP和TGF- β超家族在配体（目前>25的不同配体）和受体（识别BMP 的三种I型和三种II型受体）的水平时极大的结构多样性和受体结合的异四聚体方式，通 过可溶受体、内源抑制剂或中和抗体抑制BMP信号的传统方法是不实际或没有效的。内源 抑制剂如头蛋白和卵泡抑素对配体子类有有限的特异性。单个受体对配体有有限的亲和 性，而配体异四聚体表现出对特定配体的相当精确的特异性。中和抗体对特定配体或受体 特异，且也受到该信号传导体系结构多样性的限制。因此，本领域需要特异性抗BMP信号传 导途径且可用于在治疗或实验应用中操控这些途径的药理剂，如上面所列的那些。
【发明内容】
[0007] 根据本发明的目的，如本文具体体现和概括描述的，在一个方面，本发明涉及用作 BMP信号传导途径调节剂的化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及治疗与 BMP信号传导有关的病症的方法。
[0008] 公开了治疗个体中与调节BMP信号传导途径有关的疾病状态的方法，包括以有效 治疗个体疾病状态的剂量和量对有需要的个体施用至少一种化合物，或其药学上可接受的 盐或其药学上可接受的衍生物，所述化合物具有下式（I)所示的结构：
[0009]
【主权项】
1. 治疗个体中与调节BMP信号传导途径有关的疾病状态的方法，包括以有效治疗所述 个体中所述疾病状态的剂量和量对有需要的个体施用至少一种化合物，或其药学上可接受 的盐或其药学上可接受的衍生物，所述化合物具有下式（I)所示的结构：
其中： W、X、Y和Z独立地是N或CH ; A是取代的或未取代的，且选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基； R 选自 H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、NR1R2、⑶R 1R2' CR1Rp S(O)ch2NR1Rp S(O)ch2R1R2; M是取代的或未取代的，且选自芳基或杂芳基； D 选自键、0、CR1R2或 NH 或 NR !或 NR J2或 S(O) ^2R1R2; E选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、C3-C12环烷基或(： 3-(：12环杂烷基或-(CH2) X - C3-C12环烷基或-(CH2)x - C3-C12环杂烷基； R1选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1;以及 R2选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR i，以及进一步地，&和R2可形成含有0、N或S的C 3-C12 环烷基或C3-C12环杂烷基。
2. 调节BMP信号传导途径的方法，包括以有效调节BMP信号传导的剂量和量对有需要 的个体施用至少一种化合物，或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物，所述化 合物具有下式（I)所示的结构：
其中： W、X、Y和Z独立地是N或CH ; A是取代的或未取代的，且选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基； R 选自 H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、NR1R2、⑶R 1R2' CR1Rp S(O)ch2NR1Rp S(O)ch2R1R2; M是取代的或未取代的，且选自芳基或杂芳基； D 选自键、0、CR1R2或 NH 或 NR !或 NR J2或 S(O) ^2R1R2; E选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、C3-C12环烷基或(： 3-(：12环杂烷基或-(CH2) X - C3-C12环烷基或-(CH2)x - C3-C12环杂烷基； R1选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1;以及 R2选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR i，以及进一步地，&和R2可形成含有0、N或S的C 3-C12 环烷基或C3-C12环杂烷基。
3. 治疗贫血包括缺铁性贫血和慢性疾病贫血中至少一种的方法，包括以有效治疗所述 贫血的剂量和量对有需要的个体施用至少一种化合物，或其药学上可接受的盐或其药学上 可接受的衍生物，所述化合物具有下式（I)所示的结构：
其中： W、X、Y和Z独立地是N或CH ; A是取代的或未取代的，且选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基； R 选自 H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、NR1R2、⑶R 1R2' CR1Rp S(O)ch2NR1Rp S(O)ch2R1R2; M是取代的或未取代的，且选自芳基或杂芳基； D 选自键、0、CR1R2或 NH 或 NR !或 NR J2或 S(O) ^2R1R2; E选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、C3-C12环烷基或(： 3-(：12环杂烷基或-(CH2) X - C3-C12环烷基或-(CH2)x - C3-C12环杂烷基； R1选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1;以及 R2选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR i，以及进一步地，&和R2可形成含有0、N或S的C 3-C12 环烷基或C3-C12环杂烷基。
4. 治疗进行性骨化纤维发育不良（FOP)的方法，包括以有效治疗FOP的剂量和量对有 需要的个体施用至少一种化合物，或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物，所 述化合物