用于治疗癌症的联合治疗的制作方法
【专利说明】
[0001] 关联申请
[0002] 本申请要求享有2012年4月13日提交的美国临时申请61/624, 194以及2013年 3月14日提交的美国临时申请61/785, 169的优先权和权益，它们的全部内容都通过引用并 入本申请中。
技术领域
[0003] 本发明涉及组合物，其包括人组蛋白甲基转移酶EZH2的抑制剂、PRC2复合物的催 化亚基（其催化组蛋白H3上的赖氨酸27(H3-K27)的单甲基化至三甲基化），和一种或多种 其它治疗试剂尤其是抗癌试剂，以及用于治疗癌症的联合治疗的方法。
【背景技术】
[0004] 对于癌症的联合治疗疗法已经变得更为常见，某种程度上这是由于通过多种途径 攻击疾病的被感知到的优点。虽然在过去的几十年间许多有效的联合治疗疗法已被验证， 但考虑到每年由于癌症导致的持续的高死亡人数，对于验证用于抗癌治疗的有效治疗疗法 仍存在持续的需求。
【发明内容】
[0005] 一方面，本发明描述了一种组合物，其包含具有下面化学式（IIa)的化合物和一 种或多种其它治疗试剂或其药学上可接受的盐或酯。
[0006]
【主权项】
1. 一种包含式（IIa)的化合物的组合物：
或其药学上可接受的盐，以及一种或多种其它治疗试剂，其中， 艮和R b中的每一个都独立地是H或C ^C6烷基，其任选地被一个或多个-Q 3-T3取代， 其中Q3是键或者未取代或取代的C ^C3烷基连接物，并且T 3是Η、卤素、4至7元杂环烷基、 C1-C3烷基、OR d、COORd、-S (O) 2Rd或-NR dRe，其中Rd和R 6中的每一个都独立地是H或C「C6 烷基，或者-Q3T3是羰基； R7是异丙基或C ^C6烷基、C 3-C8环烷基、哌啶基、四氢吡喃、四氢-2H-噻喃基、环戊基 或环己基、或4至12元杂环烷基，其每个都任选地被一个或多个-Q5-T5取代，其中Q 5是键、 C (0)、C (0) NRk、NRkC (0)、S (0) 2或C ^C3烷基连接物，R k为H或C rC6烷基，并且T 5是H、卤素、 C1-C6烷基、羟基、氰基、C ^C6烷氧基、氨基、单-C「(^烷基氨基、二-C ^C6烷基氨基、C 3-(：8环 烷基、C6-Cltl芳基、4至12元杂环烷基、5元或6元杂芳基或S(O) A，其中q是0、1或2,并且 心是C ^C6烷基、C 2-C6烯基、C 2-C6炔基、C 3-C8环烷基、C 6-C1(l芳基、4至12元杂环烷基，或者 5元或6元杂芳基，并且T5任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由卤素、C ^C6 烷基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单C ^(^烷基氨基、二-C ^C6烷基氨基、C 3-(：8环烷基、 C6-Cltl芳基、4至12元杂环烷基、5元或6元杂芳基所组成的群组，除了当T 5是H、卤素、羟基 或氰基时；或者-(^-!^是羰基；并且 馬是瓜甲基或乙基。
2. -种组合物，其包括表1所列的任意一种化合物或其药学上可接受的盐，以及一种 或多种其它治疗试剂。
3. -种组合物，其包括化合物44或其药学上可接受的盐，以及一种或多种治疗试剂。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中，所述其它治疗试剂是抗癌试剂或 糖皮质激素。
5. 根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中，所述其它治疗试剂选自于泼尼松、 泼尼松龙、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、马磷酰胺、顺铂、阿糖胞苷、依维莫司、地西他滨、 地塞米松及其类似物、衍生物或组合。
6. 根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中，所述其它治疗试剂是泼尼松或其 类似物或衍生物。
7. 药物组合物，其包括治疗有效剂量的根据权利要求1-6中任一项以及药学上可接受 的载体。
8. -种治疗或预防疾病的方法，所述方法包括向需求其的主体施用治疗有效剂量的根 据权利要求1所述的组合物。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中，可以通过调节组蛋白或其它蛋白的甲基化状态 来影响所述疾病。
10. 根据权利要求8所述的方法，其中，所述疾病是癌症或癌前状态。
11. 根据权利要求9所述的方法，其中，所述甲基化状态至少部分通过EZH2的活性介 导。
12. -种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向需求其的主体施用治疗有效剂量的 式（IIa)的化合物和一种或多种其它治疗试剂，其中，式（IIa)和所述其它治疗试剂同时或 顺序施用。
13. 根据权利要求12所述的方法，其中，式（IIa)的化合物在施用所述其它治疗试剂之 前施用。
14. 一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括在施用治疗有效剂量的根据权利要求 1所述组合物之前，向需求其的主体施用治疗有效剂量的式（IIa)的化合物或其药学上可 接受的盐。
15. 根据权利要求8或12所述的方法，其中，根据权利要求1所述的组合物以每天 0. 01mg/kg至大约每天1000mg/kg的剂量向需求其的主体施用。
16. 根据权利要求12或14所述的方法，其中，式（IIa)的化合物以每天0. 01mg/kg至 大约每天l〇〇〇mg/kg的剂量施用。
17. 根据权利要求12或14所述的方法，其中，一种或多种其它治疗试剂中的每一个都 以每天〇· 〇lmg/kg至大约每天1000mg/kg的剂量施用。
18. 根据权利要求8、12或14中任一项所述的方法，其中，所述的主体表达突变型 EZH2。
19. 根据权利要求18所述的方法，其中，所述突变型EZH2具有一个或多个突变，其中所 述突变是置换、点突变、无义突变、错义突变、缺失或插入。
20. 根据权利要求18所述的方法，其中，所述突变型EZH2在如SEQ ID NO:6限定的其 底物袋结构域中具有一个或多个突变。
21. 根据权利要求18所述的方法，其中，所述突变型EZH2是Y641突变体。
22. 根据权利要求21所述的方法，其中，所述Y641突变体选自Y641F、Y641H、Y641N和 Y641S。
23. 根据权利要求18所述的方法，其中，所述突变型EZH2具有在SEQ ID NO: 1的氨基 酸位点677、687、674、685或641处的突变。
24. 根据权利要求18所述的方法，其中，所述突变型EZH2具有一种或多种突变，所述突 变选自于有下列各项所组成的组中：在SEQ ID NO: 1的氨基酸位点677处甘氨酸（G)对野 生型残基丙氨酸（A)的置换（A677G);在SEQ ID NO: 1的氨基酸位点687处缬氨酸（V)对野 生型残基丙氨酸（A)的置换（A687V);在SEQ ID NO: 1的氨基酸位点674处甲硫氨酸对野 生型残基缬氨酸（V)的置换（V674M);在SEQ ID NO: 1的氨基酸位点685处组氨酸（H)对 野生型残基精氨酸（R)的置换（R685H);在SEQ ID NO: 1的氨基酸位点685处半胱氨酸（C) 对野生型残基精氨酸（R)的置换（R685C);在SEQ ID NO: 3的氨基酸位点322处丝氨酸（S) 对野生型残基天冬酰胺（N)的置换（N322S)，在SEQ ID NO: 3的氨基酸位点288处谷氨酰胺 (Q)对野生型残基精氨酸（R)的置换（R288Q)，在SEQ ID NO: 3的氨基酸位点573处异亮氨 酸（I)对野生型残基苏氨酸（T)的置换（T573I)，在SEQ ID NO: 3的氨基酸位点664处谷氨 酸（E)对野生型残基天冬氨酸（D)的置换（D664E)，在SEQ ID NO:5的氨基酸位点458处 谷氨酰胺（Q)对野生型残基精氨酸（R)的置换（R458Q)，在SEQ ID NO:3的氨基酸位点249 处赖氨酸（K)对野生型残基谷氨酸（E)的置换（E249K)，在SEQ ID NO:3的氨基酸位点684 处半胱氨酸（C)对野生型残基精氨酸（R)的置换（R684C)，在SEQ ID NO:21的氨基酸位点 628处组氨酸（H)对野生型残基精氨酸（R)的置换（R628H)，在SEQ ID NO:5的氨基酸位点 501处组氨酸（H)对野生型残基谷氨酰胺（Q)的置换（Q501H)，在SEQ ID NO:3的氨基酸位 点192处天冬酰胺（N)对野生型残基天冬氨酸（D)的置换（D192N)，在SEQ ID NO: 3的氨基 酸位点664处缬氨酸（V)对野生型残基天冬氨酸（D)的置换（D664V)，在SEQ ID NO: 3的氨 基酸位点704处亮氨酸（L)对野生型残基缬氨酸（V)的置换（V704L)，在SEQ ID NO: 3的氨 基酸位点132处丝氨酸（S)对野生型残基脯氨酸（P)的置换（P132S)，在SEQ ID NO:21的 氨基酸位点669处赖氨酸（K)对野生型残基谷氨酸（E)的置换（E669K)，在SEQ ID NO: 3的 氨基酸位点255处苏氨酸（T)对野生型残基丙氨酸（A)的置换（A255T