一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，尤其涉及一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及在抗肿瘤细 胞增殖方面的应用。
【背景技术】
[0002] 肿瘤被列为人类的一大杀手，是发病率和死亡率极高的一种疾病。2012年，全球肿 瘤发病人数1400万，其中有820万死亡。预计到2030年，肿瘤发病和死亡人数将增加一倍 左右。鉴于肿瘤治疗的严峻形式，寻求结构新颖且高效低毒的靶向药物依旧是目前抗肿瘤 研宄的一大热点。
[0003] 异常的表观遗传调控是肿瘤发生早期常见的现象。组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylases,HDACs)属于表观遗传酶家族成员，与组蛋白乙酰化转移酶（histone acetyltransferase,HAT)共同调节染色质组蛋白骨架的乙酰化水平，两者处于动态平衡 状态。在肿瘤细胞中，HDAC过表达导致组蛋白乙酰化水平降低，染色质结构紧缩，阻碍 转录因子与DNA的结合，从而抑制转录，并影响细胞分化，凋亡。组蛋白去乙酰化酶抑制 剂（Histonedeacetylaseinhibitor，HDACI)，简称HDACIs，是一类化合物，有干扰与组 蛋白去乙酰化酶的功能。目前研宄较多的HDACIs按结构主要分为四类：1)羟肟酸类，如 ￥〇1^11〇8七&以54祖，见图1);2)环状多肽类，如1?〇1111(1印8111 ;3)苯甲酰胺类，如1^-275;4)脂 肪酸类，如Valproicacid，其中羟肟酸类化合物含有羟肟酸的结构。
[0004] 青蒿素（Artemisinin，见图1)是从植物黄花蒿中提取的一种含过氧桥结构的抗 疟药物。研宄表明，青蒿素还具有较强的抗细胞增殖的活性，作用机制可能为分子中的过氧 桥结构能释放活性氧，是其抗疟、及抗细胞增殖活性的药效基团。然而，由于其药代动力学 性质较差，人工合成成本高，来源有限，目前研宄较多的是合成类含过氧桥的化合物，如同 样含有过氧桥的化合物PKA182和0Z439等（见图1)，其中0Z439正在进行抗疟的临床研 宄。
[0005] 专利CN200810187307. 1公开了 "含有青蒿素及青蒿素类衍生物和组蛋白去乙酰 化酶抑制剂的药物组合物及其应用"，该药物组合物具有显著的协同效应，由此可推测组蛋 白去乙酰化酶抑制剂与抗氧化剂共孵育会降低肿瘤细胞增殖活性。因此，本发明将能释放 活性氧的过氧桥结构与上市药物SAHA偶联，设计合成了 5个化合物，均为未见文献报道的 全新化合物，并对这些化合物进行抗肿瘤细胞增殖试验，发现全部具有活性。
【发明内容】
[0006] 鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一类新型的组蛋白去乙酰化 酶抑制剂作为抗细胞增殖化合物，并从中获得活性较好的化合物，以发掘结构新颖，更为高 效的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，并作为抗肿瘤的候选药物。
[0007] 本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：
[0008] -类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，包括所述抑制剂及其药学上可接受的盐，所述抑 制剂具有通式（I)所示的结构：
[0009]
【主权项】
1. 一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，包括所述抑制剂及其药学上可接受的盐， 所述抑制剂具有通式（I)所示的结构：
其中，Alkyl选自二甲基、环己基、金刚烷基； Y选自0-0、0、或者CH20 ; X选自0或者NH。
2. 根据权利要求1所述的一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其包括下列抑制剂及其药学 上可接受的盐：
3. 根据权利要求1或2所述的一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，及其药学上可接受的盐 在制备抗肿瘤细胞增殖的药物中的应用。
4. 根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂，及其药学 上可接受的盐在制备用于治疗肺癌、白血病或乳腺癌的药物中的应用。
【专利摘要】本发明为一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及应用，属于医药技术领域，尤其涉及一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及在抗肿瘤细胞增殖方面的应用。本发明的目的是提出一类新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为抗细胞增殖化合物。本发明选取具有代谢稳定性及来源充足的合成类过氧桥药效团，所合成的化合物具有释放活性氧及抑制组蛋白去乙酰化酶的双重活性；为设计合成更高效的组蛋白去乙酰化酶抑制剂提供了新思路，并作为抗肿瘤的候选药物。
【IPC分类】A61P35-02, A61K31-357, A61P35-00
【公开号】CN104771392
【申请号】CN201510114671
【发明人】乔春华, 俞洋, 闫星
【申请人】苏州大学
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2015年3月16日