一种瑞舒伐他汀钙片及其制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于西药制剂领域，具体而言涉及一种含有瑞舒伐他汀钙脂质体的片剂。
【背景技术】
[0002] 近年来，随着饮食习惯改变、生活水平的提高和工作压力增大，高脂血症和高蛋白 血症患者越来越多，而且，患者群越来越年轻化。流行病学研宄表明，血浆低密度脂蛋白 (LDL)和极低密度脂蛋白（VLDL)水平的增高，是早发动脉粥样硬化和冠心病的重要因素。 统计学分析表明，血清胆固醇每降低1 %，冠心病发生的风险就会降低2%。因此，合理的饮 食、运动及药物治疗对高脂血症和高脂蛋白血症患者是非常重要的。
[0003] 瑞舒伐他汀是人工合成的新一代他汀类降血脂药物，可选择性抑制3羟基-3-甲 基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶。其中，HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成的限速酶，可 催化HMG-CoA向甲羟戊酸（胆固醇的前体）转化。HMG-CoA还原酶被抑制后可导致肝细胞 内TC含量减低，从而刺激肝细胞表面LDL受体表达增加，促进LDL前体和LDL从循环中清 除，使LDL水平下降。此外，瑞舒伐他汀钙还可抑制肝脏内VLDL、Ap〇B-100的合成和减少富 含TG的脂蛋白的合成与分泌。总的来说，瑞舒伐他汀钙可降低总胆固醇（total-C)、低密度 脂蛋白胆固醇（LDL-C)、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C)、Ap〇B、非HDL-C(nonHDL-C)和TG 水平，提高HDL-C水平。其主要作用部位是肝脏（对肝脏细胞有高度选择性），其次是脾与 肾上腺，未见其对睾丸、肾、肌肉与脑中的TC有抑制作用。其心血管发病率和死亡率未做检 测。大量临床试验显示，瑞舒伐他汀钙降低LDL-C、升高HDL-C的作用优于已上市的其它他 汀类药物。
[0004]WO01/54669公开了一种含有HMGCoA降解酶抑制剂的片剂，该片剂的特征是含有 瑞舒伐他汀及药学上可接受的盐和无机多价盐。该发明公开了通过在向片剂中加入Mg盐、 Zn盐、Al盐等多价盐提高片剂中主药的稳定性。但其仅通过加入无机多价盐提高稳定性的 方法杂质含量仍增加较快，且无长效稳定性考察。
[0005]CN1557319A公开了一种瑞舒伐他汀分散片及其制备方法。该分散片由瑞舒伐他汀 钙和药用辅料组成，采用湿法制粒压片制备。本分散片具有释药速度快、服用方便、能提高 口服瑞舒伐他汀的起效速度和生物利用度。但其制备工艺相对比较繁琐。
[0006]CN200610000665. 8公开了一种瑞舒伐他汀软胶囊及其制备方法。该软胶囊提高了 瑞舒伐他汀的溶出量，提高了药物疗效。但其工艺也较繁锁。
[0007]目前上市的瑞舒伐他汀钙剂型主要为胶囊剂和片剂。片剂主要为普通片和分散 片，由于瑞舒伐他汀钙原料难溶于水，普通片剂存在累计溶出度低，生物利用度低的问题。
【发明内容】
[0008] 针对现有技术的不足，本发明的目的在于通过将瑞舒伐他汀钙制备制成脂质体， 然后制备含有瑞舒伐他汀钙的片剂，采用特定的辅料并选择合适的配比，得到一种稳定性 好、体外缓慢持续释放、累计释放度高、生物利用度度高的瑞舒伐他汀钙片。
[0009] 具体而言，本发明的涉及一种瑞舒伐他汀钙片，包含瑞舒伐他汀钙脂质体、填充 剂、崩解剂和表面活性剂，所述瑞舒伐他汀钙脂质体由瑞舒伐他汀钙、卵磷脂、维生素 洛沙姆组成。
[0010] 在本发明的一个具体实施方案中，所述瑞舒伐他汀钙脂质体中瑞舒伐他汀钙、卵 磷脂、维生素E、泊洛沙姆的重量比为1 :8-10:2-3:6-8。优选地，瑞舒伐他汀钙、卵磷脂、维 生素E、泊洛沙姆的重量比为1 :8:2:6。
[0011] 在本发明的一个具体实施方案中，其中填充剂为微晶纤维素，崩解剂为羧甲基淀 粉钠和交联聚维酮，表面活性剂为吐温。
[0012] 优选地，羧甲基淀粉钠和交联聚维酮二者配比为3:2。
[0013] 在本发明的一个具体实施方案中，其中各组分的重量配比为，瑞舒伐他汀钙脂质 体1份、填充剂9-12份、崩解剂2-3份和表面活性剂0. 5-1. 5份。
[0014] 在本发明的一个具体实施方案中，还含有润滑剂、矫味剂；润滑剂可以为硬脂酸 镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种；矫味剂为本领域常用甜味剂，芳香剂，例如阿斯巴 甜。
[0015] 在本发明的一个优选实施方案中，含有瑞舒伐他汀钙脂质体1份、填充剂10份、崩 解剂3份和表面活性剂1份。
[0016] 优选地，填充剂为微晶纤维素，崩解剂为羧甲基淀粉钠和交联聚维酮，表面活性剂 为吐温。
[0017] 更优选地，其中瑞舒伐他汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆的重量比为1 :8:2:6。
[0018] 在本发明的另一个优选实施方案中，含有瑞舒伐他汀钙脂质体1份、填充剂9份、 崩解剂2份和表面活性剂0. 5份。
[0019] 在本发明的再一个优选实施方案中，含有瑞舒伐他汀钙脂质体1份、填充剂12份、 崩解剂3份和表面活性剂1. 5份。
[0020] 本发明脂质体的制备方法包括：1)将瑞舒伐他汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙 姆溶于适量的乙醇中，混合均匀，过滤，蒸发除去乙醇制得磷脂膜，干燥；2)加入pH值为 4-7. 5的缓冲溶液使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机均质乳化，溶液混合均匀，超声处理 30-60min，制得脂质体混悬液；3)将步骤2)所得的混悬液进行喷雾干燥，制得瑞舒伐他汀 钙脂质体粉末。
[0021] 本发明片剂的制备方法，包括1)取处方量的瑞舒伐他汀钙脂质体，以及各种辅料 备用；2)将瑞舒伐他汀钙脂质体、填充剂、崩解剂、表面活性剂、矫味剂混合均匀，加入适量 乙醇制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛整粒，加入润滑剂混匀，控制片剂重量，压片即 得瑞舒伐他汀钙片。
[0022] 本发明另一方面涉及瑞舒伐他汀钙片在制备治疗高脂血症、高胆固醇症的药物中 的应用。
[0023] 本发明的有益效果在于，本发明通过将瑞舒伐他汀钙制备制成脂质体，然后制备 含有瑞舒伐他汀钙脂质体的片剂，所述的瑞舒伐他汀钙脂质体渗透率低，同时具有抗氧化 作用；本发明采用特定的辅料并选择合适的配比，得到一种稳定性好、在体外缓慢持续释 放、生物利用度度高的瑞舒伐他汀钙片。
【具体实施方式】
[0024] 下面结合具体的实施方式对本发明作进一步说明。
[0025] 实施例1 :瑞舒伐他汀钙脂质体的制备：
[0026] 1)将瑞舒伐他汀钙10g、卵磷脂80g、维生素E20g、泊洛沙姆60g溶于适量的乙醇 中，混合均匀，过滤，蒸发除去乙醇制得磷脂膜，干燥；2)加入pH值为7. 0的磷酸盐缓冲溶 液使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机均质乳化，溶液混合均匀，超声处理60min，制得脂质 体混悬液；3)将步骤2)所得的混悬液进行喷雾干燥，制得瑞舒伐他汀钙脂质体粉末。
[0027] 实施例2 :瑞舒伐他汀钙脂质体的制备：
[0028] 1)将瑞舒伐他汀钙10g、卵磷脂100g、维生素E30g、泊洛沙姆80g溶于适量的乙醇 中，混合均匀，过滤，蒸发除去乙醇制得磷脂膜，干燥；2)加入pH值为6. 5的磷酸盐缓冲溶 液使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机均质乳化，溶液混合均匀，超声处理60min，制得脂质 体混悬液；3)将步骤2)所得的混悬液进行喷雾干燥，制得瑞舒伐他汀钙脂质体粉末。
[0029] 实施例3 :瑞舒伐他汀钙片的制备
[0030]
【主权项】
1. 一种瑞舒伐他汀钙片，其特征在于，包含瑞舒伐他汀钙脂质体、填充剂、崩解剂和表 面活性剂，所述瑞舒伐他汀钙脂质体由瑞舒伐他汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆组成。
2. 根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙片，所述瑞舒伐他汀钙脂质体中瑞舒伐他 汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆的重量比为1 :8-10:2-3:6-8。
3. 根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙片，其中填充剂为微晶纤维素，崩解剂为 羧甲基淀粉钠和交联聚维酮，表面活性剂为吐温。
4. 根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙片，其中各组分的重量配比为，瑞舒伐他 汀钙脂质体1份、填充剂9-12份、崩解剂2-3份和表面活性剂0. 5-1. 5份。
5. 根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙片，其中崩解剂为羧甲基淀粉钠和交联聚 维酮，二者配比为3:2。
6. 权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙片，还含有润滑剂、矫味剂。
7. 权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙片，含有瑞舒伐他汀钙脂质体1份、填充剂10 份、崩解剂3份和表面活性剂1份。
8. 权利要求7所述的一种瑞舒伐他汀钙片，填充剂为微晶纤维素，崩解剂为羧甲基淀 粉钠和交联聚维酮，表面活性剂为吐温。
9. 权利要求8所述的一种瑞舒伐他汀钙片，其中所述瑞舒伐他汀钙脂质体中瑞舒伐他 汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆的重量比为1 :8:2:6。
10. 权利要求1-9任一项所述的瑞舒伐他汀钙片在制备治疗高脂血症、高胆固醇症的 药物中的应用。
【专利摘要】本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙片，含有瑞舒伐他汀钙脂质体、填充剂、崩解剂和表面活性剂，所述瑞舒伐他汀钙脂质体由瑞伐他汀钙、卵磷脂、维生素E、泊洛沙姆组成。本发明所述的瑞舒伐他汀钙片具有累计溶出度高、缓慢持续释放，生物利用度高，稳定性好，制备工艺简单，适合工业化生产等优点。
【IPC分类】A61K47-38, A61P3-06, A61K9-127, A61K31-505, A61K9-20, A61K47-36
【公开号】CN104800179
【申请号】CN201510256312
【发明人】颜培钢, 张国成, 黄东, 马成孝
【申请人】苏州东瑞制药有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年5月20日