治疗hcv感染的治疗剂组合的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及治疗疾病病症的组合物和方法，所述疾病病症例如丙型肝炎病毒感 染、肝纤维症和肝脏功能受损。
[0002] 发明背景
[0003] 在美国，丙型肝炎病毒（HCV)感染是最常见的慢性血源性感染。尽管新感染的 数量有所减少，但慢性感染负担沉重，疾病控制中心（Centers for Disease Control)估 计美国被感染人群有390万（1.8%)。慢性肝病是美国成人中的第十大死因，每年造成约 25, 000例死亡，或约占所有死亡的1 %。研宄表明40%的慢性肝病与HCV有关，估计每年导 致8, 000-10, 000例死亡。HCV相关末期肝病是成人肝移植最频发的病症。
[0004] 慢性丙肝的抗病毒疗法在最近十年快速发展，治疗功效显著改善。尽管如此，即使 采用聚乙二醇化IFN-a和利巴韦林的标准健康（SOC)联合治疗，仍有40 %-50 %患者治疗 失败，即，是无反应者或复发者。这些患者目前没有有效的替代治疗。具体地，肝活检有晚期 纤维化或肝硬化的患者具有发展晚期肝病并发症的显著风险，所述并发症包括腹水、黄疸、 静脉曲张出血、脑病和进行性肝衰竭，并且肝细胞癌的风险显著升高。
[0005] 慢性HCV感染的高患病率由于今后的慢性肝病负担而在美国具有重要的公众 健康意义。国家健康与营养检查调查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES III)所得数据表明从1960年代后期到1980年代早期，新HCV感染率有大 量增加，特别是在20-40岁人群中。据估计，从1990到2015年，具有长期HCV感染达20年 或更久的人将增至四倍以上，从750, 000到逾300万。被感染30或40年的人数的比例增 加会更高。由于HCV相关慢性肝病的风险与感染持续时间有关，感染超过20年的人肝硬化 的风险持续升高，这可能导致1965-1985年间感染的患者中肝硬化相关发病率和致死率显 著增加。
[0006] HCV是黄病毒家族中的正链RNA包膜病毒。单链HCV RNA基因组长约9500个核苷 酸，具有编码约3000氨基酸的单一大多聚蛋白的单一开放阅读框架（ORF)。在被感染细胞 中，该多聚蛋白被细胞和病毒蛋白酶在多个位点切割产生该病毒的结构和非结构（NS)蛋 白（NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A、和 NS5B)。
[0007] 发明概沐
[0008] 本发明的一个方面涉及组合物，包含第一化合物或其药学上可接受的盐或 前药，第二化合物或其药学上可接受的盐或前药，和第三化合物或其药学上可接受
【主权项】
1. 一种组合物，包含第一化合物或其药学上可接受的盐或前药，第二化合物或其药学 上可接受的盐或前药，和第三化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中所述第一化合物
所述第二化合物渴 (化合物1)， 化合物2),
所述第三化合物J (化合物3)。
2. 如权利要求1所述的组合物，该组合物还包含一种或多种其它治疗剂。
3. 如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述一种或多种其它治疗剂选自下 组：核苷类似物、吡非尼酮、吡非尼酮类似物、肿瘤坏死因子拮抗剂、胸腺素-a、干扰 素-Y(IFN-Y)、干扰素-a(IFN_a)、3' -叠氮胸腺嘧啶核苷、2'，3' -双脱氧肌苷、 2'，3' -双脱氧胞苷、2_，3-双脱氢-2'，3' -双脱氧胸苷、可比韦、阿巴卡韦、阿德福韦酯、 西多福韦、利托那韦、肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂、干扰素、额外的NS3蛋白酶抑制剂、NS5B聚 合酶的抑制剂、NS5A蛋白抑制剂、toll样受体（TLR)调节剂和NS3解旋酶抑制剂。
4. 如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述核苷类似物选自下组：利巴韦林、左 旋利巴韦林、韦拉米啶、L-核苷和艾沙托立宾。
5. 如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述核苷类似物是利巴韦林。
6. 如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述一种或多种其它治疗剂是利托那韦。
7. 如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述一种或多种其它治疗剂是利巴韦林 和利托那韦。
8. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物不包含干扰素。
9. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第一化合物的前药具有下述结构：
- - 、化合物la)。
10. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第二化合物的盐为钠盐（化合物 2a) 〇
11. 如权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述第一化合物的前药是化合物la且所 述第二化合物的盐是化合物2a。
12. 如权利要求1所述的组合物，该组合物还包含药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载 剂。
13. 下述组合物的组合：（i) 一种组合物，其包含治疗有效量的第一化合物或其药学
上可接受的盐或前药，其中所述第一化合物是 3 (ii) (化合物1); 一种组合物，其包含治疗有效量的第二化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述第二化
合物男 和（iii) 一种组合 七合物2); 物，其包含治疗有效量的第三化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述第三化合物是 所述组合用于治疗患有疾病病症的对象，
丨七合物3)， 所述疾病病症选自丙型肝炎病毒感染、肝纤维症和肝脏功能受损。
14.如权利要求13所述的组合，所述组合物用于治疗患有基因型lb丙型肝炎病毒感染 的对象。
15.如权利要求13所述的组合，其特征在于，所述组合物在一种或多种单位剂型中分 开给予。
16.如权利要求13所述的组合，其特征在于，包含下述物质的组合物在一种或多种单 位剂型中一起给予：化合物1和化合物2,化合物1和化合物3,或化合物2和化合物3,或 它们药学上可接受的盐或前药。
17.如权利要求16所述的组合，其中化合物1和化合物3或它们药学上可接受的盐或 前药一起给予。
18.如权利要求17所述的组合，其特征在于，所述组合物在包装或分配装置中给予。
19.如权利要求18所述的组合，其特征在于，所述包装或分配装置是泡罩包装。
20. -种应用，包括给予⑴治疗有效量的第一化合物或其药学上可接受
的盐或前药，其中所述第一化合物渴 (ii) 匕合物1); 治疗有效量的第二化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述第二化合物是 和（iii)治疗有效量的第三
(化合物2);化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述第三化合物是
所述应用用于改善或治疗患者群体 〔化合物3)， 中的疾病病症，所述疾病病症选自丙型肝炎病毒感染、肝纤维症和肝脏功能受损。
21. 如权利要求20所述的应用，该组合物还包含一种或多种其它治疗剂。
22. 如权利要求21所述的应用，其特征在于，所述一种或多种其它治疗剂选自下 组：核酸类似物、吡非尼酮、吡非尼酮类似物、肿瘤坏死因子拮抗剂、胸腺素-a、干扰 素-Y(IFN-Y)、干扰素-a(IFN_a)、3' -叠氮胸腺嘧啶核苷、2'，3' -双脱氧肌苷、 2'，3' -双脱氧胞苷、2_，3-双脱氢-2'，3' -双脱氧胸苷、可比韦、阿巴卡韦、阿德福韦酯、 西多福韦、利托那韦、肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂、干扰素、额外的NS3蛋白酶抑制剂、NS5B聚 合酶的抑制剂、NS5A蛋白抑制剂、toll样受体（TLR)调节剂和NS3解旋酶抑制剂。
23. 如权利要求22所述的应用，其特征在于，所述核苷类似物选自下组：利巴韦林、左 旋利巴韦林、韦拉米啶、L-核苷和艾沙托立宾。
24. 如权利要求23所述的应用，其特征在于，所述核苷类似物是利巴韦林。
25. 如权利要求22所述的应用，其特征在于，所述一种或多种其它治疗剂是利巴韦林。
26. 如权利要求21所述的应用，其特征在于，所述一种或多种其它治疗剂是利巴韦林 和利托那韦。
27. 如权利要求20所述的应用，其特征在于，所述应用不包括使用干扰素。
28. 如权利要求20所述的应用，其特征在于，所述应用不包括给予其他试剂。
29. 如权利要求20所述的应用，其特征在于，所述第一化合物的前药具有下述结构：
(化合物la)。
30. 如权利要求20所述的应用，其特征在于，所述第二化合物的盐为钠盐（化合物 2a) 〇
31. 如权利要求26所述的应用，其特征在于，所述第一化合物的前药是化合物la且所 述第二化合物的盐是化合物2a。
32. 如权利要求20所述的应用，其中化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药 同时给予。
33. 如权利要求20所述的应用，其中化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药 在单一剂型中一起给予。
34. 如权利要求20所述的应用，其中化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药 在分开的剂型中给予。
35. 如权利要求20所述的应用，其特征在于，化合物1和化合物2,化合物1和化合物 3,或化合物2和化合物3,或它们药学上可接受的盐或前药在相同剂型中作为治疗剂一起 给予。
36. 如权利要求20所述的应用，其特征在于，化合物1和化合物3或它们药学上可接受 的盐或前药在相同剂型中作为治疗剂一起给予。
37. 如权利要求20所述的应用，用于治疗患有基因型lb丙型肝炎病毒感染的对象。
【专利摘要】本发明所述实施方式涉及能包含下述物质的组合物：丙型肝炎病毒核苷聚合酶抑制剂或其药学上可接受的盐或前药、丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐或前药、和丙型肝炎病毒非核苷聚合酶抑制剂或其药学上可接受的盐或前药。所述其他实施方式涉及用下述物质治疗疾病病症的方法，所述疾病病症例如丙型肝炎病毒感染、肝纤维症和/或肝脏功能受损：丙型肝炎病毒核酸聚合酶抑制剂或其药学上可接受的盐或前药、丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐或前药、和丙型肝炎病毒非核酸聚合酶抑制剂或其药学上可接受的盐或前药。
【IPC分类】A61P1-16, A61K31-4709, A61P31-14, A61K31-7068, A61K31-18
【公开号】CN104812383
【申请号】CN201380031306
【发明人】P·F·史密斯, T·W·褚, J·哈芒德
【申请人】豪夫迈·罗氏有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2013年6月11日
【公告号】CA2875541A1, EP2858637A1, US20130345165, US20150272979, WO2013188396A1