一种治疗脑水肿的药物组合物及其制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及一种治疗脑水肿的药物组合物及其制剂，具体涉及一 种含有吡拉西坦和乙醇的药物组合物及其注射液。
【背景技术】
[0002] 脑水肿是指脑内水分增加、导致脑容积增大的病理现象，是脑组织对各种致病因 素的反应。可致颅内高压，损伤脑组织，临床上常见于神经系统疾病，如颅脑外伤，颅内感染 (脑炎，脑膜炎等），脑血管疾病，颅内占位性疾病（如肿瘤），癫痫发作以及全身性疾病如中 毒性痢疾、重型肺炎。脑水肿的发病机理非常复杂，相关因素很多，血脑屏障、微循环障碍、 脑缺血与缺氧，脑内自由基增加，血栓素 A2及前列环素的变化，神经递质与神经肽类的变 化。神经细胞钙超载等均可影响脑水肿的发生与发展。脑水肿使脑积水，脑积水又可加重 脑水肿，发展至一定程度，即可使脑组织发生功能与结构上的损害。如果不能及时诊断和处 理，脑水肿加重，或由局限性发展为弥漫性，将对脑产生严重危害，形成不可逆性的继发性 病理改变，发生脑死亡。这种结局，是脑组织普遍性受损害及脑疝继发脑干严重损害所致。
[0003] 脑水肿与颅内高压的治疗：
[0004] 1)脱水治疗，根据病情，选用脱水药物，目前常用20%甘露醇、速尿。可辅以浓缩 血清白蛋白，脱水降压效果好。
[0005] 2)梗阻性脑积水导致脑积水性脑水肿，行侧脑室持续引流，减少脑脊液量，达到减 压和清除脑水肿的目的。
[0006] 3)对脑细胞损害应用激素等药物，大剂量应用激素尚缺乏统一意见。自由基清除 剂有一定治疗作用。
[0007] 4)促进脑血流灌注，改善微循环，降低血脑屏障通透性，可应用钙离子通道拮抗剂 如尼莫地平。
[0008] 在脑外伤、脑出血、脑梗塞、脑膜炎、脑肿瘤等伤病，以及脑外科手术后，患者由于 实质性水肿或占位性病变而出现不同程度的颅内压升高。脑水肿的程度和持续时间，对疾 病的转归和预后具有重大的影响，应当作及时有效的治疗处理。传统上用于治疗脑水肿的 药物通常为甘露醇等渗透性利尿药。但是这类药物不但用量大，需要快速静脉点滴，而且由 于增加循环血量而使心脏负荷增大，对心功能不良的病人极为不利。另外，临床使用的甘露 醇为过饱和溶液，常温下即可析出结晶，进入人体后会在肾脏内形成微晶，堵塞肾小管造成 肾功能损害。因此，使用甘露醇时必须要溶解结晶，从而增大了医护人员的劳动强度。由 于上述缺陷使得了甘露醇的临床应用受到了极大的限制，需要寻求替代甘露醇的颅内压药 物。
[0009] 吡拉西坦（化学名称：1_乙酰胺基-2-酮-吡咯烷）为脑代谢改善药，能促进脑 内ATP，可促进乙酰胆碱合成并能增强神经兴奋的传导，可以对抗由物理因素、化学因素所 致的脑功能损伤，对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用，可以增强记忆，提高学习能力。
[0010] CN1111405C中已经公开单独以吡拉西坦为有效成分使用时，吡拉西坦的用量为 15wt% -40wt%时，能够有效治疗脑外伤、脑肿瘤、脑血管疾病等引起的急性颅内压升高，而 且能够显著改善脑缺血，缺氧，神经系统的症状和体征。然而当吡拉西坦的用量较高时会导 致注射部位局部刺激和疼痛。
【发明内容】
[0011] 基于现有技术中存在的上述问题，发明人决定开发治疗脑水肿的药物组合物。本 发明的目的在于提供一种药物组合物，该药物组合物在脑外伤、脑出血、脑梗塞、脑膜炎、脑 肿瘤等伤病以及脑外科手术后使用，对于脑水肿具有良好的治疗效果，而且与现有技术相 比，本发明的药物组合物具有见效快、效果明显、使用方便等优点。
[0012] 为了实现上述发明目的，发明人采取如下技术方案：
[0013] 本发明提供一种药物组合物，该药物组合物由如下活性成分组成：
[0014] (1)吡拉西坦；和
[0015] (2)乙醇。
[0016] 其中，所述药物组合物中吡拉西坦与乙醇的质量体积比为Ig :0. 25-lml。
[0017] 本发明的第二个目的在于提供一种治疗脑水肿的药物制剂，它是由有效量的吡拉 西坦、有效量的乙醇和药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成。因吡拉西坦容易水解， 导致产品质量降低；而本发明中所用辅助性成分如缓冲剂可有效抑制产品的水解，显著提 高产品的稳定性。本发明中所述的药物制剂是注射制剂，优选为注射液，更优选为小容量注 射液。
[0018] 本发明的小容量注射液易于携带、使用方便、成本低，同时含有有效量的吡拉西坦 和乙醇。
[0019] 为了达到本发明的目的，发明人通过一系列科学的处方设计，通过大量试验，筛选 出吡拉西坦和乙醇的配比，最终得到了解决本发明技术问题的技术方案，如下：
[0020] 本发明组合物注射液，由有效量的吡拉西坦、乙醇、缓冲剂和注射用水组成，且各 组分占注射液的百分比为：
[0021] 口比拉西坦 10~20?( (w/v) 乙醇 5~10% (v/v) 缓冲剂 0. 05~0. 5% (w/v) 注射用水加至 配制总量。
[0022] 优选地，本发明的注射液的pH值为4. 0~7. 0 ;进一步优选地，本发明的注射液的 pH值为4. 5~5. 5。
[0023] 本发明注射液的缓冲剂为磷酸二氢钠、枸橼酸、酒石酸、甘氨酸、苹果酸、精氨酸及 富马酸中的一种或多种。
[0024] 本发明注射液的制备工艺如下：
[0025] (1)将处方量的乙醇加入到配制总量50%的注射用水（50~60°C )中，混匀。
[0026] (2)加入缓冲剂至上述溶液中搅拌溶解，加入处方量的吡拉西坦至其中，边加边搅 拌至全溶，调pH值至4. 0~7. 0,加注射用水至配制总量。
[0027] (3)加入0· 01~0· 03% (w/v)活性炭，保温搅拌20分钟，过滤除炭。
[0028] (4)用0· 22um微孔滤U旲精滤。
[0029] (5)灌封于玻璃安瓿中，封口。
[0030] (6) 121°C，热压灭菌15分钟。
[0031] (7)灯检，包装即可。
[0032] 本发明还请求保护上述药物组合物在制备治疗或预防脑水肿药物中的用途。本发 明试验例1研宄了本发明药物组合物对大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型脑缺血的保 护作用，研宄结果显示，吡拉西坦和乙醇两种药物在降低大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压 模型脑组织含水量、降低MDA含量和升高SOD含量方面具有显著的协同作用，可减轻脑水肿 对大脑组织的损伤，且其效果显著优于现有的吡拉西坦和呋塞米药物组合。
[0033] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0034] 1)本发明的药物组合物以吡拉西坦和乙醇为主要活性成分，其对于脑外伤、脑出 血、脑梗塞、脑膜炎、脑肿瘤等伤病以及脑外科手术引起的脑水肿均具有良好的治疗效果。 具体地，本发明试验例1研宄了本发明药物组合物对大鼠结扎双侧颈总动脉伴低血压模型 脑缺血的保护作用，研宄结果显示，本发明药物组合物在治疗脑水肿方面具有显著的协同 作用，并且能够降低大脑组织中的MDA含量和升高SOD含量，减少脑水肿对大脑组织的损 害，更有利于脑水肿后大脑组织的保护。
[0035] 2)本发明药物组合物加入乙醇未产生溶血风险，保证了用药安全。具体地，试验 例2研宄了不同浓度本发明组合物溶液与乙醇溶液对Beagle犬红细胞的影响，结果显示， 本发明组合物特定比例吡拉西坦和乙醇联用，未出现溶血现象。
[0036] 3)本发明药物组合物中两种药物联合使用在提高药效的同时可以降低两种药物 的单独使用量，其药物副作用更低，因而具有更高的用药依从性，巩固了药物的治疗效果。
[0037] 4)本发明创造性地加入了乙醇，取得了意想不到的技术效果，其组方合理，工艺 简单，稳定性好。具体地，经高温、高湿及强光照射条件下的影响因素考察10天及40°c加速 试验6个月，样品外观性状、pH、有效成分含量及有关物质等均无明显变化，与对照例相比， 稳定性显著增加。
【具体实施方式】
[0038] 以下通过实施例进一步说明本发明，但这些实施例不以任何方式限制本发明。
[0039] 实施例1 :
[0040] 处方：
[0041] 吡拉西坦 100g 乙醇 50ml 磷酸二氢钠 0. 5g 注射用水加至 1000 ml 调pH值至 4.5
[0042] 制备工艺：
[0043] (1)将处方量的乙醇加入到配制总量50%的注射用水（50~60°C )中，混匀。
[0044] (2)加入缓冲剂至上述溶液中搅拌溶解，加入处方量的吡拉西坦至其中，边加边搅 拌至全溶，调pH值至4. 5,加注射用水至配制总量。
[0045] (3)加入0· 01~0· 03% (w/v)活性炭，保温搅拌20分钟，过滤除炭。
[0046] (4)用0· 22um微孔滤膜精滤。
[0047] (5)灌封于玻璃安瓿中，封口。
[0048] (6) 121 °C，热压灭菌15分钟。
[0049] (7)灯检，包装即可。
[0050] 实施例2 :
[0051] 处方：
[0052] 批拉西坦 150g 乙醇 75ml 磷酸二氢钠 5g 注射用水加至 1000 ml 调PH值至 4. 0
[0053] 制备工艺：同实施例1，采用玻璃安瓿进行分装。
[0054] 实施例3 :
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