包含穗霉素衍生物的组合物及其使用方法
【专利说明】包含穗霉素衍生物的组合物及其使用方法 发明领域
[0001] 本发明涉及包含穗霉素（spicamycin)衍生物的组合物、制备这样的组合物的方 法、和它们的用途。
[0002] 发明背景 神经性疼痛是由神经损伤引起的慢性疼痛，其特征在于对无害刺激及有害刺激的异常 超敏反应，并且常常在最初引起疼痛的组织损伤和炎症已经愈合后仍持续。全球1100万 患者罹患神经性疼痛（Olsen,顆紙 J/7C. (2002))〇 在临床上，神经性疼痛难以控制，对标准镇痛治疗没有应答，而且常常随时间流逝而恶化 (Amer^ Acta Anaesthesiol. Scand 29:32 (1985) ；Cherny^X^ Neurology 44:857 (1994))〇
[0003] 本发明提供了使用穗霉素衍生物治疗或预防疼痛(包括神经性疼痛）的改进的组 合物和方法。
【发明内容】
[0004] 本发明提供了组合物，其包含与以下试剂联合配制的穗霉素衍生物：溶解所述穗 霉素衍生物的第一种生物相容的有机溶剂，可与所述第一种生物相容的有机溶剂混溶且溶 解所述穗霉素衍生物的第二种生物相容的有机溶剂，和表面活性剂。本发明的组合物不具 有以前制剂的缺点。这是由于提供了增强的穗霉素衍生物的溶解度，改善了制造、制备和施 用的容易性，并降低了最终制剂中的不希望的赋形剂的水平。
[0005] 本发明也提供了制备包含穗霉素衍生物的浓缩溶液的方法、制备包含穗霉素衍生 物的静脉内溶液的方法、以及治疗或预防对象中的疼痛或神经中毒的方法，所述方法包括： 给有此需要的对象施用预防或治疗有效量的本发明的包含穗霉素衍生物的组合物。
[0006] 因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种组合物，其包含式II的穗霉素衍生 物或其药学上可接受的盐、前药或光学异构体，其中&和1? 2彼此不同且代表H或0Η，且R代 表被取代的或未被取代的烷基、烯基、炔基或环烷基。所述组合物进一步包含：溶解所述穗 霉素衍生物的第一种生物相容的有机溶剂，可与所述第一种生物相容的有机溶剂混溶且溶 解所述穗霉素衍生物的第二种生物相容的有机溶剂，和表面活性剂。该实施方案的组合物 是溶解在有机溶剂中的穗霉素衍生物，以形成基本上不含有微粒且基本上不含有单乙醇胺 的液体。该实施方案的组合物可以进一步包含水性的静脉内液体或稀释剂。
[0007] 在另一个实施方案中，本发明提供了制备本发明的包含穗霉素衍生物的浓缩溶液 的方法。所述方法包括下述步骤：使穗霉素衍生物与溶解所述穗霉素衍生物的第一种生物 相容的有机溶剂和表面活性剂接触以形成第一种组合物。然后使所述第一种组合物与第二 种生物相容的有机溶剂(其可与所述第一种生物相容的有机溶剂混溶）接触以形成基本上 不含有微粒且基本上不含有单乙醇胺的浓缩溶液。
[0008] 在另一个实施方案中，本发明提供了制备本发明的包含穗霉素衍生物的静脉内溶 液的方法。所述方法包括下述步骤：使通过上述方法生产的浓缩溶液与静脉内输注液体或 稀释剂接触，其中得到的静脉内溶液基本上不含有微粒。
[0009] 在另一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防对象的疼痛的方法，所述方法包 括：给有此需要的对象施用预防或治疗有效量的本发明的包含穗霉素衍生物的组合物。在 一个这样的实施方案中，所述疼痛是神经性疼痛。在其它实施方案中，本发明的组合物可以 用在治疗或预防对象的神经中毒的方法中。
[0010] 在本文的附图中和在下面阐述的说明书中更详细地解释了本发明。
[0011] 附图的简要说明 图1显示了生产本发明的组合物的制造工艺程序框图，其中所述表面活性剂是Lutrol F68〇
[0012] 图2显示了生产本发明的组合物的制造工艺程序框图，其中所述表面活性剂是聚 山梨酯80。
[0013] 发明的详细描述 本发明可以以不同的形式体现，并且不应解释为限于本文中阐述的实施方案。相反，提 供这些实施方案是为了使本公开内容彻底和完整，并向本领域技术人员充分传达本发明的 范围。例如，关于一个实施方案解释的特征可以并入其它实施方案中，关于一个特定实施方 案解释的特征可以从该实施方案中删除。另外，本领域技术人员考虑到本发明的公开内容 会明白在本文中提出的实施方案的众多变化和补充，其不偏离本发明。
[0014] 除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通 技术人员所通常理解的相同含义。在本文发明描述中使用的术语仅用于描述特定实施方案 的目的，无意限制本发明。
[0015] 所有出版物、专利申请、专利和在本文中提及的其它参考文献都通过引用整体并 入本文。
[0016] 本文使用的"一个"、"一种"或"所述"可以指一个/种或超过一个/种。例如，"一 个"细胞可以指单个细胞或多个细胞。
[0017] 并且，本文使用的"和/或"表示并包括一个或多个有关所列项目的任何和所有可 能的组合，以及当以替代（"或"）方式解释时组合的缺少。
[0018] 此外，本文使用的术语"约"当指可测量的值（诸如本发明的化合物或试剂的量、 剂量、时间、温度等）时，意在包括指定量的±20%、± 10%、±5%、± 1%、±0. 5%或甚至±0. 1% 的变化。
[0019] 术语"基本上由……组成"（及语法变体）在用于本发明的组合物时，是指该组合 物可以含有其它组分，只要所述其它组分不会实质性地改变该组合物即可。
[0020] 术语"实质性地改变"当用于组合物时，是指与由所列举的组分组成的组合物的有 效性相比，该组合物的治疗有效性提高或降低至少约20%或更多。
[0021] 本文使用的术语"治疗有效量"、"预防有效量"或"有效量"表示这样的本发明的组 合物的量：其为罹患障碍、疾病或病症的对象提供调节作用，所述调节作用例如可以是有益 效果，包括改善对象的状况（例如在一种或多种症状中）、延迟或减缓状况的进程、预防或 延迟障碍的发作、和/或改变临床参数、疾病或病症等，正如本领域众所周知的一样。例如， 治疗有效量或有效量可以指使对象的状况改善至少5%(例如，至少10%、至少15%、至少20%、 至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至 少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%)的组合物、化合物或 试剂的量。
[0022] "治疗（Treat或treating或treatment) "表示为罹患障碍、疾病或病症的对象提 供调节作用的任何类型的功能，所述调节作用例如可以是有益效果，包括改善对象的状况 (例如在一种或多种症状中）、延迟或减缓状况的进程和/或改变临床参数、疾病或病症等， 正如本领域众所周知的一样。
[0023] "预防（Prevent或preventing或prevention) "表示预防或延迟障碍的发作，和/ 或与在没有本发明的方法存在下将发生的疼痛水平相比，对象的疼痛水平的降低。预防可 以是彻底的，例如对象的疼痛完全不存在。预防也可以是部分的，使得对象的疼痛发生率低 于无本发明时将发生的疼痛发生率。
[0024] 评价疼痛或疼痛缓解的方法是本领域已知的（例如患者对疼痛的主观评价），并 可获得标准的疼痛动物模型，例如疼痛的Randall Selitto或Bennet Xie大鼠模型；实验 性地产生的节段脊神经损伤或慢性压迫性神经损伤（参见，海%//，Kim#U , /?//? 50:355 (1992); Bennett 藥Λ, /^34 33:87 (1988)和美国专利公开 2004/0038927);也参见， Abdi#U,也MiA也91:955 (2000)。神经性疼痛的模型也描述在Zeltser#U, 89:19 (2000); Seltzer等乂，43:205 (1990);和 Decosterd等*_乂， 87:149 (2000)中。
[0025] ?术语"神经性疼痛"在本领域中得到理解，且包括中枢神经系统和/或周围神经 系统的损伤或病变引起的疼痛（在Woolf，也ia AfearocAir 58:125 (1993)中综述）。具 有神经性疼痛的患者通常出现一组特征性的不依赖于病因的感觉障碍，包括持续的烫痛或 灼痛、敏感性的部分丧失、触觉或冷的异常性疼痛和/或对反复刺激的痛觉过度。神经性疼 痛由许多不同的状况引起，其中最常见的是化学疗法诱导的疼痛、三叉神经痛、疱瘆后神经 痛、疼痛性糖尿病性神经病和反射性交感神经营养障碍(包括灼性神经痛、单神经病和周围 神经损伤)。一般而言，神经性疼痛倾向于对阿片样物质和非留体类抗炎药（NSAIDS)具有 抗性，而伤害性疼痛通常对这两种治疗方式较好地应答。就对阿片类药物具有抗性的伤残 性痛患者而言，几乎没有非外科手术的替代方案。
[0026] 本文使用的"药学上可接受的"表示不是生物学上或在其它方面不希望的物质，即 所述物质可以与本发明的组合物一起施用给个体，而不引起重大的有害生物效应或者以有 害方式与组合物中所包含的任何其它组分相互作用。当然可以选择所述物质以使活性成分 的任何降解最小化，并使在对象中的任何不利副作用最小化，正如本领域技术人员众所周 知的一释{参见，例如，Remington's Pharmaceutical Science;2W}b 年 版、。说号本发 明的组合物的示例性的药学上可接受的载体包括、但不限于无菌的无热原的水和无菌的无 热原的生理盐水溶液。
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