通过与胆固醇吸收抑制剂联合施用胰高血糖素受体拮抗剂来治疗糖尿病的方法
【专利说明】通过与胆固醇吸收抑制剂联合施用胰高血糖素受体拮抗剂 来治疗糖尿病的方法
【背景技术】
[0001] 糖尿病是指从多种诱发因素衍生出的疾病过程，且特征在于在禁食或餐后状态中 升高的血糖水平（高血糖症）。升高的血糖水平可以导致不同的症状，包括受影响的（模糊 的）视力、过度口渴、疲劳、饥饿、尿频和重量减轻。如果不治疗的话，高血糖症可以导致严 重的视力问题、脚和皮肤的疮和感染、神经损伤和心血管并发症。
[0002] 已经证实，胰高血糖素水平的绝对或相对升高会促进某些具有I型或II型糖尿病 的患者中的高血糖状态。胰高血糖素是一种关键激素剂，其与胰岛素协同作用以介导血液 中的葡萄糖的量的稳恒调节。当血糖水平下降时，胰高血糖素主要通过刺激某些细胞（这 些中重要的是肝细胞）释放葡萄糖而起作用。胰高血糖素的作用与胰岛素的作用相反，每 当血糖水平升高时，胰岛素会刺激细胞吸收和储存葡萄糖。胰高血糖素通过结合和活化它 的受体而发挥它的作用。在健康的对照动物中以及在I型和II型糖尿病的动物模型中，用 选择性的和特异性的抗体中和循环胰高血糖素的作用，已经导致血糖水平的下降。具有胰 高血糖素受体的纯合子缺失的小鼠表现出增加的葡萄糖耐量。并且，使用反义寡核苷酸抑 制胰高血糖素受体表达会改善db/db小鼠中的糖尿病综合征。这些研宄提示，胰高血糖素 抑制或拮抗胰高血糖素作用的作用可以是对糖尿病患者中的高血糖症的常规治疗的有用 补充。通过提供拮抗剂或反激动剂，例如，抑制或阻止组成性的或胰高血糖素诱导的、胰高 血糖素受体介导的应答的物质，可以抑制胰高血糖素的作用。
[0003] 尽管糖尿病患者经常表现出具有高LDL胆固醇水平和低HDL胆固醇水平的较差血 脂特性，但是大量糖尿病患者和前驱糖尿病患者不具有这些心血管危险因素。理解和确保 在该可能没有表现出典型心血管疾病危险因素的患者群体中的糖尿病的有效且适当治疗 是一个重要的目标。
【发明内容】
[0004] 本发明涉及通过与胆固醇吸收抑制剂联合施用胰高血糖素受体拮抗剂来在具有 小于130 mg/dL的LDL胆固醇血浆水平的对象中治疗糖尿病或减轻高血糖症的方法。
【附图说明】
[0005] 图1解释了以30 mpk (每天1次）用媒介物或GRA化合物A、B或C亚慢性治疗5 天以后hGCGR小鼠中的血糖（η = 8)。
[0006] 图2解释了以30 mpk (每天1次）用媒介物或GRA化合物A、B或C亚慢性治疗5 天以后hGCGR小鼠中的血浆总胆固醇（n=8)。
[0007] 图3A-B解释了以30 mpk (每天1次）用媒介物或GRA化合物A、B或C亚慢性治 疗5天以后植物甾醇菜油甾醇（图3A)和谷甾醇（图3B)的血浆水平（n=8)。
[0008] 图4A-C解释了以30 mpk (每天1次）用媒介物或GRA化合物A、B或C亚慢性治 疗5天以后胆固醇（图4A)合成和7-烯胆烷醇（图4B)以及7-烯胆烷醇与胆固醇的比率 (图4C)的血浆水平（n=8)。
[0009] 图5解释了在GRA化合物D的人2b期研宄中的总胆固醇和LDL-c的血浆水平。在 垂直轴上分别显示了安慰剂、二甲双胍和20 mg、40 mg、60 mg和80 mg剂量的化合物D的 统计LS (最小二乘方）平均变化百分比。
[0010] 图6解释了在用GRA化合物A和阳性对照LXR激动剂治疗5天以后hGCGR小鼠中 的总胆固醇和LDL-c的血浆水平。
[0011] 图7A-C解释了在用媒介物和GRA化合物(化合物A、化合物F、化合物B、化合物C、 化合物G和化合物H)亚慢性治疗以后，hGCGR小鼠中的单独的植物留醇菜油留醇（图7A) 和谷留醇（图7B)和组合的植物留醇（图7C)的血浆水平。
[0012] 图8A-C解释了在给雄性hGCGR小鼠施用GRA化合物A以后的血浆总胆固醇（图 8A)、胆固醇合成（图8B)和胆固醇吸收（图8C)。
[0013] 图9A-B解释了胰高血糖素受体拮抗剂化合物对野生型（"WT"）小鼠（图9A)和 hGCGR小鼠（图9B)中的胰高血糖素诱导的葡萄糖耐量试验（"GTT"）的影响。
[0014] 图10A-B解释了胰高血糖素受体拮抗剂化合物对血浆植物留醇菜油留醇（图10A) 和谷甾醇（图10B)的影响。
[0015] 图IlA-C解释了在用GRA化合物D治疗的II型糖尿病患者中总胆固醇（图11A) 和植物留醇菜油留醇（图11B)和谷留醇（图11C)的血浆水平的变化百分比。
[0016] 图12A-B解释了在第1天（图12A)和第12周（图12B)用安慰剂、GRA化合物D 或二甲双胍治疗的II型糖尿病患者中的LDL-C的血浆水平。
[0017] 图13A-B解释了在第1天（图13A)和第12周（图13B)用安慰剂、GRA化合物D 或二甲双胍治疗的II型糖尿病患者中的LDL-C分布频率的水平。
[0018] 图14A-D解释了在用GRA化合物D治疗以后，患者中的LDL-c的基线血浆水平（第 1天），用在第12周时的LDL-c从基线的变化百分比绘制。以20 mg (n=43 ;图14A)、40 mg (n=42 ;图 14B)、60 mg (n=46 ;图 14C)和 80 mg (n=42 ;图 14D)施用化合物 D。
[0019] 图15A-B解释了在每天1次用媒介物、GRA化合物A (30 mpk)、依折麦布（10 mpk) 或化合物A (30 mpk) +依折麦布（10 mpk)亚慢性治疗hGCGR小鼠9天后的总血浆胆固醇 (图15A)和胆固醇吸收（图15B)。
[0020] 图16A-B解释了在每天1次用媒介物、GRA化合物D (30 mpk)、化合物E (30 mpk)、 化合物D (30 mpk) +依折麦布（10 mpk)或化合物E (30 mpk) +依折麦布（10 mpk)亚 慢性治疗hGCGR小鼠9天后的总血浆胆固醇（图16A)和胆固醇吸收（图16B)。
[0021] 图17解释了在葡萄糖和LDL-c的5个变化之间观察到的关联的缺乏，尽管他汀类 药物存在于用化合物D治疗的患者中（丨指示他汀类药物的存在）。此外，在试验过程中 14位用他汀类药物治疗的患者中的9位表现出LDL-c的升高。
【具体实施方式】
[0022] 本发明涉及通过与胆固醇吸收抑制剂联合施用胰高血糖素受体拮抗剂在具有小 于130 mg/dL的LDL胆固醇血浆水平的有此需要的对象中治疗糖尿病或减轻高血糖症的方 法。
[0023] 本发明还涉及在具有小于130 mg/dL的LDL胆固醇血浆水平的有此需要的对象中 治疗下述病症中的一种或多种的方法：（1)高血糖症、（2)低葡萄糖耐量、（3)胰岛素抗性、 (4)视网膜病变、（5)肾病、（6)神经病、（7) X综合征和（8)其中胰岛素抗性是一种原因的 其它病症和障碍；所述方法包括，给具有小于130 mg/dL的LDL胆固醇血浆水平的对象与胆 固醇吸收抑制剂联合施用胰高血糖素受体拮抗剂。具有一种或多种上述病症以及糖尿病或 前驱糖尿病的个体被视作有此需要的对象。
[0024] 本发明还涉及在具有小于130 mg/dL的LDL胆固醇血浆水平的有此需要的对象中 预防下述病症中的一种或多种的方法：（1)脂质障碍、（2)血脂异常、（3)高脂血症、（4)高 甘油三酯血症、（5)高胆固醇血症、（6)低HDL水平、（7)高LDL水平、（8)动脉粥样硬化和 它的后遗症和（9)血管再狭窄；所述方法包括，给具有小于130 mg/dL的LDL胆固醇血浆水 平的对象与胆固醇吸收抑制剂联合施用胰高血糖素受体拮抗剂。具有糖尿病或前驱糖尿病 的个体被视作有此需要的对象。
[0025] 在本发明的方法和组合物的特定实施方案中，所述对象具有小于120 mg/dL、小于 110 mg/dL、小于100 mg/dL或小于75 mg/dL的LDL胆固醇血衆水平。
[0026] 在本发明的方法和组合物的特定实施方案中，所述对象此外没有用他汀类药物治 疗。
[0027] 本文中使用的"治疗糖尿病"及其替代形式诸如"糖尿病的治疗"是指，对象中被 表征为糖尿病的病症的治疗，或解决其在对象中的症状。贯穿本申请，术语患者、个体和对 象将互换使用，且是指相同的事物一一接受本文描述的组合的个体。
[0028] "糖尿病"包括在 Standards of Medical Care in Diabetes, 2012，2012 Gre 35(增刊I) : SI 1-S63中阐述的4种临床类别：（1)由β-细胞破坏引 起的I型糖尿病；（2)由进行性胰岛素分泌缺陷引起的II型糖尿病，（3)其它特殊类型的 糖尿病；和（4)妊娠糖尿病（"GDM"）。本发明具体地个别地包括这些病症中的每一种的 治疗，且具有这些