一种冻干b型利钠肽制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物制药领域，具体地，涉及一种冻干B型利钠肽制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 冻干B型利钠肽产品已上市多年，而目前制备该产品的方法专利主要侧重于处方 的筛选，如专利CN 102552177A所述。事实上，在该产品的冻干制备过程中，预冻温度及一 次升华温度也是影响产品效果的主要因素之一，如果预冻温度过高、一次升华温度过高时， 会无法保证B型利钠肽的冻干效果，会出现不能达到共晶点温度、不能形成晶核的问题，从 而最终影响产品质量。
[0003] 此外，以现有技术制备得到的B型利钠肽产品并非人体生理等渗产品，因而产品 的安全性难以保证。
[0004] 因此，本领域亟需开发新的保证冻干效果及产品安全性的B型利钠肽制剂的制备 方法。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种冻干B型利钠肽制剂的制备方法和一种冻干B型利钠肽 制剂。
[0006] 本发明的第一方面提供了一种冻干B型利钠肽制剂的制备方法，所述方法包括步 骤：
[0007] (a)提供含有B型利纳狀的等渗溶液；
[0008] (b)将所述的含有B型利钠肽的等渗溶液的温度降至预冻温度区间Ttl，并保持 一段时间P0,从而形成经预冻的冷冻混合物，其中，所述的T tl为-70°C~-40°C，优选地 为-50°C~_45°C，PO 为 0· 5 ~48 小时；
[0009] (c)将所述经预冻的冷冻混合物升温至第一升华温度区间Ts1，并保持一段时间 P1，进行第一次升华，其中Ts1S -45°C~-20°C，优选地为-45°C~-40°C ;
[0010] (d)将步骤（c)获得的冷冻混合物升温至第二升华温度区间Ts2，并保持一段时间 P2,进行第二次升华，其中Ts2S -35°C~-10°C，优选地为_25°C~-15°C ;
[0011] (e)将上述经升华处理的冷冻混合物升温至干燥温度区间Tg，进行干燥处理，从 而制得所述的冻干B型利钠肽制剂，所述冻干B型利钠肽制剂为等渗冻干B型利钠肽制剂。
[0012] 在另一优选例中，在步骤（d)和（e)之间还包括进行第3至j次升华处理，其中j 为彡3的正整数，较佳地j为3、4、5或6。
[0013] 在另一优选例中，各次升华处理温度区间分别为Tsn，且保持的时间为Pn，其中η 为正整数，较佳地η = 1~6。
[0014] 在另一优选例中，对于各次升华处理，在后进行的升华处理，其升华温度区间高于 前次升华处理的升华温度区间，即Ts n> Ts η ?。
[0015] 在另一优选例中，Tg彡Max(Tsn)。
[0016] 在另一优选例中，Tg为10 °C~30 °C。
[0017] 在另一优选例中，在步骤（e)中，所述干燥为1次干燥、2次干燥或3次干燥。
[0018] 在另一优选例中，！；< Ts Ts2< Tg。
[0019] 在另一优选例中，TQ< Ts f Ts 2< Ts 3< Tg。
[0020] 在另一优选例中，第一升华温度Tsi比预冻温度T。高5-30 °C，即Ts i - T。= 5-30 °C。
[0021] 在另一优选例中，第二升华温度Ts2比第一升华温度T S1高5-20°C，即Ts 2-TSl = 5-20 °C〇
[0022] 在另一优选例中，Tsn-Tslri = 5 - 20 °C。
[0023] 在另一优选例中，所述的含有B型利钠肽的等渗溶液为每份Iml的溶液。
[0024] 在另一优选例中，所述的含有B型利钠肽的等渗溶液置于管制瓶或安剖瓶中。
[0025] 在另一优选例中，所述的含有B型利钠肽的等渗溶液含有0. 5-0. 75mg/ml的B型 利钠肽；
[0026] 在另一优选例中，所述的含有B型利钠肽的等渗溶液的渗透压为275-300m〇sm/L。
[0027] 在另一优选例中，所述冻干B型利钠肽制剂不含有伴侣蛋白，所述伴侣蛋白包括 人血白蛋白。
[0028] 在另一优选例中，使用0. 22um的过滤器过滤含有B型利钠肽的等渗溶液。
[0029] 在另一优选例中，所述的含有B型利钠肽的等渗溶液还含有NaCl、缓冲体系和赋 形剂。
[0030] 在另一优选例中，所述的赋形剂为糖类赋形剂。
[0031] 在另一优选例中，所述缓冲体系包括磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，或其组合物。
[0032] 在另一优选例中，所述赋形剂选自：甘露醇、海藻糖、山梨醇、蔗糖、乳糖，或其组合 物，优选地为甘露醇和/或海藻糖。
[0033] 在另一优选例中，所述的含有B型利钠肽的等渗溶液中，各组分的组成以重量份 计算分别为：
[0034] B型利钠肽1份；
[0035] 磷酸氢二钠 1~5份；
[0036] 磷酸二氢钠 0· 1~2份；
[0037] 氯化钠 10~20份；
[0038] 赋形剂20~50份。
[0039] 在另一优选例中，所述赋形剂的加入量优选地为30~50份。
[0040] 在另一优选例中，所述步骤（C)还包括以下步骤：
[0041] 对干燥后的冷冻混合物进行充氮保护、压塞，从而得到所述冻干B型利钠肽制剂。
[0042] 在另一优选例中，步骤（C)在无菌环境中进行。
[0043] 在另一优选例中，所述方法还包括进行第三次升华，并保持一段时间P3,其中，第 三升华温度区间Ts 3S-KTC~10°C，优选地为0°C~10°c。
[0044] 在另一优选例中，干燥温度区间Tg包括第一干燥温度区间Tg1和第一干燥温度区 间丁 &，其中了81为10°〇~20°〇，优选地为15°〇~20°〇汀82为20°〇~30°〇，优选地为20°〇~ 26。。。
[0045] 在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
[0046] 升温达到第一升华温度区间后开启真空泵，当所述真空度达到预定真空度时开始 第二次升华及后续步骤，其中，
[0047] 所述预定真空度为-〇· OlmPa~0· ImPa，优选地为_0· OlmPa~0· 06mPa。
[0048] 在另一优选例中，所述方法还具有以下一个或多个特征：
[0049] 第一次升华时间为7~10小时；
[0050] 第二次升华时间为7~8小时；
[0051] 第三次升华时间为3~4小时；
[0052] 第一次干燥时间为3~4小时；
[0053] 第二次干燥时间为8~9小时。
[0054] 本发明的第二方面，提供了一种冻干B型利钠肽制剂，所述制剂由本发明第一方 面所述的方法制成。
[0055] 在另一优选例中，所述制剂为等渗制剂。
[0056] 在另一优选例中，当所述制剂被重构成液态制剂时（如通过添加注射用水），所述 液态制剂中NaCl含量为0. 9wt %。
[0057] 在另一优选例中，所述的注射用水不含NaCl。
[0058] 在另一优选例中，所述冻干B型利钠肽制剂不含有任何伴侣蛋白（即伴侣蛋白的 含量为〇% )。
[0059] 在另一优选例中，所述伴侣蛋白包括人血白蛋白。
[0060] 在另一优选例中，所述的含有B型利钠肽制剂含有NaCl、缓冲体系和赋形剂；其 中，
[0061] 所述缓冲体系包括磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，或其组合物；
[0062] 所述赋形剂选自：甘露醇、海藻糖、山梨醇、蔗糖、乳糖，或其组合物，优选地为甘露 醇和/或海藻糖。
[0063] 在另一优选例中，所述的B型利钠肽制剂中，含有或由以下各组分的组成（以重量 份计）：
[0064] B型利钠肽1份；
[0065] 磷酸氢二钠 1~5份；
[0066] 磷酸二氢钠 0· 1~2份；
[0067] 氯化钠 10~20份；
[0068] 赋形剂2〇~5〇份。
【附图说明】
[0069] 附图1 :20份赋形剂（甘露醇）的热分析图谱。
[0070] 附图2 :B-型利钠肽阶梯式冻干流程示意图。其中，运行曲线按预冻-一次升 华-二次升华-三次升华-一次干燥-二次干燥-三次干燥的方式进行。
[0071] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具体实施方式】
[0072] 本发明人经过长期广泛而深入的研宄，通过大量筛选和测试，首次发现在一种新 的制备冻干B型利钠肽制剂的方法。该法创造了多次阶梯式的升华和干燥冻干程序，不需 要二次降温，且使用磷酸盐缓冲体系，所制得的制剂产品减少了对人体的刺激性，且所制得 的制剂产品为等渗产品，而且避免了采用白蛋白等生物制品作为伴侣蛋白，因而具有安全 性高、冻干产品外形优异、稳定性高等优点。在此基础上完成了本发明。
[0073] 冻干B-型利钠肽制剂的制备方法
[0074] 本发明提供了一种冻干B型利钠肽制剂的制备方法，所述方法包括步骤：
[0075] (a)提供含有B型利纳狀的等渗溶液；
[0076] (b)将所述的含有B型利钠肽的等渗溶液的温度降至预冻温度区间Ttl，并保持 一段时间P0,从而形成经预冻的冷冻混合物，其中，所述的T tl为-70°C~-40°C，优选地 为-50°C~_45°C，PO 为 0· 5 ~48 小时；
[0077] (c)将所述经预冻的冷冻混合物升温至第一升华温度区间Ts1，并保持一段时间 P1，进行第一次升华，其中Ts1S -45°C~-20°C，优选地为-45°C~-40°C ;
[0078] (d)将步骤（c)获得的冷冻混合物升温至第二升华温度区间Ts2，并保持一段时间 P2,进行第二次升华，其中Ts2S -35°C~-10°C，优选地为_25°C~-15°C ;
[0079] (e)将上述经升华处理的冷冻混合物升温至干燥温度区间Tg，进行干燥处理，从 而制得所述的冻干B型利钠肽制剂，所述冻干B型利钠肽制剂为等渗冻干B型利钠肽制剂。
[0080] 在另一优选例中，在步骤（d)和（e)之间还包括进行第3至j次升华处理，其中j 为彡3的正整数，较佳地j为3、4、5或6。
[0081] 在另一优选例中，各次升华处理温度区间分别为Tsn，且保持的时间为Pn，其中η 为正整数，较佳地η = 1~6。
[0082] 在另一优选例中，对于各次升华处理，在后进行的升华处理，其升华温度区间高于 前次升华处理的升华温度区间，即TSn> Ts η ?。
[0083] 在另一优选例中，Tg彡Max (Tsn)。
[0084] 在另一优选例中，Tg为10°C~30°C。
[0085] 在另一优选例中，在步骤（e)中，所述干燥为1次干燥、2次干燥或3次干燥。
[0086] 在另一优选例中，！；< Ts Ts2< Tg。
[0087] 在另一优选例中，TQ< Ts Ts 2