依鲁替尼的新用图

文档序号:8503720阅读:4147来源:国知局
依鲁替尼的新用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域,特别是涉及依鲁替尼(PCI-32765)的一种新用途。
【背景技术】
[0002] 肺癌是临床常见的肺部恶性肿瘤,一般分为小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC)两大类。肺癌的发 病率和死亡率均列恶性肿瘤之首,其中非小细胞肺癌占绝大多数,最为普遍。非小细胞肺癌 在全世界的发病率逐年上升,严重威胁着人类健康。非小细胞肺癌是美国、日本和西欧国家 癌症致死的主要原因。对于晚期患者而言,化学疗法虽然在一定程度上改善生存率,但化疗 药物对人体也有显著的毒性,因而非常需要能特异性地靶向与肿瘤生长有关的关键基因的 治疗剂(Schiller JH 等,N. Engl. J. Med.,346:92-98, 2002)。
[0003] 表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)是生长促进致 癌基因erbB或ErbBl的蛋白质产物,其为家族原癌基因(proto-oncogenes)的ERBB家 族的一个成员,据信在人类许多癌症的发生和发展中起关键作用。特别地,在肺癌、乳腺 癌、膀胱癌、脑癌、颈癌和胃癌以及成胶质细胞瘤中观察到EGFR增强的表达。致癌基因的 ERBB家族编码四种结构上相关的跨膜受体,即EGFR、HER-2/neu(erbB2)、HER-3(erbB3) 和HER-4(erbB4)。临床上,已有报道显示肿瘤中的ERBB致癌基因扩增和/或受体过度表 达与疾病复发和患者预后差相关,且与疗法的响应相关(L. Harris等,1999, Int. J. Biol. Markers, 14:8-15 ;J.Mendelsohn 和 J.Baselga,2000, Oncogene, 19:6550-6565)。
[0004] 目前,以EGFR为靶点的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(例如易瑞沙(Gefitinib,吉非 替尼)和特罗凯(Erlotinib,埃罗替尼))等药物已在非小细胞肺癌的临床治疗中获得 巨大成功。然而,接受TKI抑制剂治疗的患者往往由于形成TKI耐药性而面临复发的困 境。第二代EGFR非可逆抑制剂如卡奈替尼(Canertinib)、阿法替尼(Afatinib)、来那替尼 (Neratinib)、培利替尼(Pelitinib)等已进入临床试验,但这些分子对EGFR突变体的选择 性差,导致药物的临床耐受剂量较低。结果,在最大耐受剂量下,药物无法在体内达到有效 浓度,因而对多数耐药病人无效。
[0005] 另外,据研究,在使用吉非替尼或埃罗替尼治疗EGFR-TKI敏感型的非小细胞肺癌 (NSCLC)时,患者往往在6~12个月后出现继发性耐药,其中约50%包含由外显子20编码 的T790M突变。研究认为,T790M突变阻碍EGFR与EGFR小分子抑制剂(如吉非替尼和埃 罗替尼)的结合或者增加EGFR与ATP的亲和力,因而导致耐药(Yun CH et al·,Proc Natl Acad Sci U S A. 2008Febl2 ; 105 (6):2070-5)〇
[0006] 依鲁替尼(Ibrutinib,也称为PCI-32765)是一种布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase,Btk)的抑制剂,其可以通过单独使用或者与其它治疗剂联合使用的方式 用于治疗自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症、癌症包括淋巴瘤以及炎性疾病 或病症。目前,还未见关于使用依鲁替尼(PCI-32765)治疗携带EGFR T790M突变和/或 EGFR L858R突变和/或EGFR delE746_A750突变的耐药性非小细胞肺癌患者的相关报道。

【发明内容】

[0007] 鉴于前述的技术问题,发明人进行了广泛的研究。结果,发明人意外地发现,依鲁 替尼(PCI-32765)这种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂能有效地治疗携带EGFR L858R突变和/ 或EGFR T790M突变和/或EGFR delE746_A750突变的耐药性非小细胞肺癌,特别是治疗 携带EGFR L858R/T790M双突变的耐药性非小细胞肺癌。更具体地,发明人发现,可通过使 用依鲁替尼来抑制携带不同组合的前述突变类型的肺癌细胞的增殖(IC50〈1 μ M),促进细 胞凋亡并抑制细胞集落的大小和数量,而对于携带EGFR WT (野生型)的正常细胞,依鲁替 尼(PCI-32765)并不产生明显的抑制作用。因此,依鲁替尼非常适合于临床治疗携带EGFR L858R突变和/或EGFR Τ790Μ和/或EGFR delE746_A750突变的非小细胞肺癌。进一步 地,由于在治疗过程中对化疗药物产生耐药性的原因往往与前述的EGFR L858R和/或EGFR T790M和/或EGFR delE746_A750突变相关,对这样的耐药性患者施用依鲁替尼能够改善患 者的耐药性情况并发挥治疗非小细胞肺癌的效力。本发明是基于以上发现而完成的。
[0008] -方面,本发明涉及依鲁替尼(PCI-32765)在制备用于治疗携带EGFR L858R突变 和/或EGFR T790M突变和/或EGFR delE746_A750突变的非小细胞肺癌患者的药物中的 用途。具体地,该患者可以仅携带EGFR T790M突变,或仅携带EGFR L858R突变,或仅携带 EGFR delE746_A750突变,但优选同时携带EGFR L858R/T790M这两种突变。
[0009] 在治疗过程中,该药物可以根据情况单独或与一种或多种其它的治疗剂组合使 用。可以通过注射、口服、吸入、直肠和经皮施用中的至少一种将包含依鲁替尼的药物施用 给非小细胞肺癌患者。其它的治疗剂可以选自以下药物:免疫抑制剂(例如他克莫司、环抱 菌素、雷帕霉素、甲氨蝶岭、环磷酰胺、硫唑嘌呤、巯嘌呤、麦考酚酯或FTY720)、糖皮质激素 类药(例如泼尼松、醋酸可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、氢羟 强的松龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮、醛固酮)、非留体抗炎药(例如水 杨酸盐、芳基烷酸、2-芳基丙酸、N-芳基邻氨基苯甲酸、昔康类、考昔类或硫酰替苯胺)、变 态反应疫苗、抗组胺药、抗白三烯药、β -激动剂、茶碱、抗胆碱药或其它选择性激酶抑制剂 (例如mTOR抑制剂、c-Met抑制剂)或her2抗体-药物。另外,所提及的其它治疗剂还可以 是雷帕霉素(Rapamycin)、克唑替尼(Crizotinib)、他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、依西美 坦、来曲唑、赫赛汀?(曲妥珠单抗)、格列卫?(伊马替尼)、紫杉醇?(紫杉醇)、环磷酰胺、 洛伐他汀、美诺四环素(Minosine)、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤(MTX)、紫杉特 尔?(多西他赛)、诺雷德?(戈舍瑞林)、长春新碱、长春碱、诺考达唑、替尼泊苷、依托泊苷、 健择?(吉西他滨)、埃博霉素(Epothilone)、诺唯本、喜树碱、柔红霉素(Daunonibicin)、 更生霉素、米托蒽醌、安吖啶、多柔比星(亚德里亚霉素)、表柔比星或伊达比星。或者,其 它治疗剂也可以是细胞因子例如G-CSF (粒细胞集落刺激因子)。或者,其它治疗剂也可以 是,例如但不限于,CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶)、CAF(环磷酰胺、亚德里亚霉 素和5-氟尿嘧啶)、AC (亚德里亚霉素和环磷酰胺)、FEC (5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰 胺)、ACT或ATC (亚德里亚霉素、环磷酰胺和紫杉醇)或CMFP (环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟 尿嘧啶和泼尼松)。
[0010] 在另一方面,本发明还涉及一种药物组合物,其包含依鲁替尼(PCI-32765)和药 学上可接受的载体或助剂。该组合物还可以进一步包含一种或多种其它的治疗剂。这里提 及的其它治疗剂如上文所限定。
[0011] 在又一方面,本发明涉及使用依鲁替尼治疗携带EGFR L858R突变和/或EGFR T790M突变和/或EGFR delE746_A750突变的非小细胞肺癌患者的方法。在治疗过程中,可 以通过注射、口服、吸入、直肠或经皮将依鲁替尼施用给非小细胞肺癌患者。还可以根据情 况将有效量的依鲁替尼单独或与一种或多种其它的治疗剂组合使用。所提及的其它的治疗 剂如上文所限定。在治疗过程中,还可以将使用依鲁替尼(PCI-32765)的化学疗法联合放 射疗法进行施用。
【附图说明】
[0012] 图1显示依鲁替尼(PCI-32765)的酶活实验结果。
[0013] 图2显示依鲁替尼(PCI-32765)的平板细胞集落形成实验结果。
[0014] 图3显示依鲁替尼(PCI-32765)的细胞计数实验结果。
[0015] 图 4 显示依鲁替尼(PCI-32765)对 NCI-H1975、NCI-H460、A549 以及 A431 细胞中 EGFR上下游通路的影响的结果。
【具体实施方式】
[0016] 在对本发明进一步说明之前,为了更好地理解本发明,对一些术语进行说明。
[0017] 定义
[0018] "依鲁替尼(Ibrutinib,也称为PCI-32765) "是一种布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase,BTK)的抑制剂。作为一种小分子BTK抑制剂,它能够与BTK活性中心的 半胱氨酸残基共价结合,从而抑制其活性。依鲁替尼具有以下式(I)所示的结构:
[0019]
【主权项】
1. 依鲁替尼在制备用于治疗携带EGFR T790M突变和/或EGFR L858R突变和/或EGFR de 1E746_A750突变的非小细胞肺癌患者的药物中的用途。
2. 根据权利要求1所述的用途,其中所述非小细胞肺癌患者携带EGFR L858R和EGFR T790M双突变。
3. 根据权利要求1或2所述的用途,其中依鲁替尼单独施用或者与一种或多种其它的 治疗剂组合施用。
4. 一种药物组合物,包括依鲁替尼(PCI-32765)和药学上可接受的载体或助剂,以及 任选的一种或多种其它治疗剂。
【专利摘要】本发明公开了依鲁替尼(PCI-32765)的一种新用途,具体地,本发明发现依鲁替尼可以治疗携带EGFR T790M突变和/或EGFR L858R突变和/或EGFR delE746_A750突变的非小细胞肺癌,特别是携带EGFR L858R和EGFR T790M双突变的非小细胞肺癌。
【IPC分类】A61P35-00, A61K31-519
【公开号】CN104825455
【申请号】CN201410258423
【发明人】刘青松, 刘静, 王蓓蕾, 王傲莉, 吴宏, 胡晨, 王文超, 陈程, 王黎, 李希祥
【申请人】中国科学院合肥物质科学研究院
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2014年6月11日
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