一种含有富马酸喹硫平的缓释片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，涉及一种缓释片剂，特别是一种含有富马酸喹硫平的 缓释片剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 喹硫平（Thiaz印ine)，即11-[4-[2(2_羟基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯 并-[b，f][l，4]硫氮杂卓，是一种非典型抗精神病药，其为脑内多种神经递质受体拮抗剂， 抗精神病机理可能主要通过阻断中枢多巴胺D 2受体和5-HT受体。对组胺受体和肾上腺素 受体也有阻断作用，国外临床已将该药作为治疗精神分裂症的一线药物。
[0003] 喹硫平普通制剂的药动学研宄结果表明，其口服快速吸收，约1. 0-1. 8小时血药 浓度达峰值，消除半衰期较短。所以，国内外临床治疗精神分裂症时均采用每日给药2-3 次，这导致患者体内血药浓度波动，带来较大的副作用。因此，提供一种治疗用持续释放的 喹硫平缓释剂型一直是本领域的技术人员所追求的理想。
[0004] 喹硫平缓释制剂（商品名：Seroquel XR)由阿斯利康率先在国外上市，其专利信 息披露在旧5948437和公开的中国专利0附013605044要求保护含有5%~50%(重量） 的羟丙甲基纤维素的缓释制剂。CN101002737A公开了一种含有喹硫平和缓释骨架材料及 附加剂的缓释制剂，所述的缓释骨架材料包括亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料、水不溶 性材料，所述的溶蚀性骨架材料为硬脂酸、十六醇、十八醇中的一种或一种以上的任意组 合。CN101091700A要求保护一种由喹硫平、有机酸、水溶性高分子材料、肠溶材料、蜡类以 及水不溶性高分子材料的缓（控）释制剂组合物，其中采用肠溶性材料作为功能性包衣材 料，阻止药物在胃液中溶出，蜡类材料和水不溶性高分子材料用于控制胃液或肠液中的药 物溶出。CN101005829A公开了一种含有蜡状材料和有效量喹硫平及其盐的多种新剂型，其 中包括持续释放的剂型。CN101347413A公开了一种包含pH依赖性溶解度缓释骨架材料的 喹硫平缓释制剂，分为普通的单层缓释片和双层缓释片。使用的PH依赖的骨架材料，其溶 解受胃肠道PH的影响，由于不同个体间的胃肠道环境的差异较大，尤其不同年龄的患者之 间，这必将导致制剂体内吸收的变异性；以蜡类材料为基础的缓释制剂由于其水不溶性的 特性，其制备工艺的复杂性也限制了该类材料的使用。以上各公开的专利中，实施例中均采 用湿法制粒的工艺或一步制粒，工艺较复杂，能耗大，增加了生产成本。
【发明内容】
[0005] 本发明的一个目的在于含有富马酸喹硫平的缓释片剂
[0006] 本发明的另一目的是提供上述富马酸喹硫平缓释片剂的制备方法。
[0007] 本发明是由以下技术方案来实现的：
[0008] -种含有富马酸喹硫平的缓释片剂，包括富马酸喹硫平、缓释材料和其他药用辅 料，所述的缓释材料为卡波姆和羟乙基纤维素的组合物，且各组分重量百分配比为：富马酸 喹硫平按喹硫平计为12. 5%~60%，缓释材料为10%~40%，其他药用辅料为余量。
[0009] 在上述的含有富马酸喹硫平的缓释片剂中，所述的卡波姆和羟乙基纤维素的组合 物中卡波姆型号为carbopol 971P，羟乙基纤维素型号为Natrosol 250 HX。
[0010] 在上述的含有富马酸喹硫平的缓释片剂中，以所述的缓释片剂的总重量计，所述 的 carbopol 971P 为 5%~25%，所述的 Natrosol 250 HX 为 5%~35%
[0011] 在上述的含有富马酸喹硫平的缓释片剂中，以所述的缓释片剂的总重量计，所述 卡波姆和羟乙基纤维素组合物的用量不低于15%。
[0012] 在上述的含有富马酸喹硫平的缓释片剂中，以所述的缓释片剂的总重量计，所述 羟乙基纤维素用量不低于10%
[0013] 在上述的含有富马酸喹硫平的缓释片剂中，所述的其他药用辅料包括PH调节剂、 稀释剂、润滑剂等其他各类赋形剂。
[0014] 在上述的含有富马酸喹硫平的缓释片剂中，所述的pH调节剂选自有机酸、有机酸 或其碱（土）金属盐，例如枸橼酸钠或氧化镁，以缓释片剂的总重量计，所述pH调节剂占 10 ~25%〇
[0015] 在上述的含有富马酸喹硫平的缓释片剂中，所述的稀释剂为乳糖，或乳糖和微晶 纤维素；或氯化钠，或氯化钠和微晶纤维素，以缓释片剂的总重量计，所述的稀释剂占10~ 30%
[0016] 在上述的含有富马酸喹硫平的缓释片剂中，所述的润滑剂为硬脂酸镁，或硬脂酸 钠，或硬脂酸钙，或硬脂富马酸钠，以缓释片剂的总重量计，所述的稀释剂占1 %~3%。
[0017] 所述的含有富马酸喹硫平的缓释片剂的制备方法，包括以下步骤：
[0018] 1)取富马酸喹硫平、卡波姆、羟乙基纤维素和其它药用辅料混合均匀；
[0019] 2)将混合的组分干法制粒；
[0020] 3)将制得的颗粒与润滑剂混合均匀；
[0021] 4)将混合后的混合物压制成片剂。
[0022] 发明人经过深入的研宄，发现使用卡波姆和羟乙基纤维素的组合物为骨架材料， 能够得到缓慢持续释放以维持有效治疗浓度的缓释制剂，且缓释效果优于单独采用卡波姆 或羟乙基纤维素作为骨架材料。本发明提供的富马酸喹硫平缓释片剂中含有活性成分富马 酸喹硫平，高分子缓释骨架材料，和药学上可接受的赋形剂。水溶性高分子骨架材料主要指 卡波姆和羟乙基纤维素的组合物，药学上可接受的赋形剂包括稀释剂，PH调节剂和润滑剂 等。
[0023] 本发明提供的含有富马酸喹硫平的缓释制剂中，含有富马酸喹硫平的量（按喹硫 平计）可以为 5〇111〖、15〇11^、20〇11^、30〇11^或40〇11^等；
[0024] 本发明提供的含有喹硫平的缓释制剂中，以缓释制剂的总重量计，缓释材料重量 百分比为10%~40%，优选的范围15%~30%。
[0025] 卡波姆（carbopol)是合成的丙烯酸与烯丙基蔗糖或与烯丙基季戊四醇醚交联的 丙烯酸聚合物，其释药特性靠凝胶层的剥落，以溶蚀的方式达到控制药物释放速率的目的。 在缓控释制剂中可制成零级释放的药物，可增加生物利用度，有较好的体内外相容性。优选 的carbopol 971P为轻度交联的carbopol，具有更有效的控制药物质释放。轻乙基纤维素 (Hydroxyethl cellulose，HEC)属非离子水溶性高分子聚合物，分子式为（C12H21.50 8)n，其分 子内含量亲水性的羟乙基，容易在热水中溶解，载药的羟乙基