包含四碱价氯化锌和三甲基甘氨酸的口腔护理产品的制作方法
【专利说明】包含四碱价氯化锌和三甲基甘氨酸的口腔护理产品
[0001] 背景 牙侵蚀包括由于从非细菌性来源的酸攻击所致的去矿化和对牙齿结构的损害。侵蚀最 初发现在牙釉质中，并且如果不加以控制，可进行至底层的牙本质。牙侵蚀可由酸性食物和 饮料、暴露于含氯的游泳池的水和胃酸的反流引起或加剧。牙釉质是带负电荷的表面，其自 然地倾向于吸引带正电荷的离子如氢和钙离子，同时抵抗带负电荷的离子如氟离子。取决 于周围的唾液的相对PH，牙釉质将丢失或获得带正电荷的离子如钙离子。一般来说，唾液具 有7. 2-7. 4之间的pH。当pH降低和氢离子的浓度变得相对高时，氢离子将替代牙釉质中的 钙离子，形成磷酸氢盐（磷酸），其损害牙釉质并产生多孔的海绵状粗糙表面。如果唾液在 一个延长的时期保持酸性，则再矿化可能不会发生，而牙齿将继续失去矿物质，造成牙齿弱 化并最终丧失结构。
[0002] 牙本质过敏是对牙本质表面的物理刺激（如因暴露的牙本质的热、渗透和触觉刺 激的热（热或冷）的渗透的触觉组合所致）的反应的急性局部的牙齿疼痛。通常由于牙龈 的萎缩或牙釉质的丢失所致的牙本质的暴露频繁地导致过敏。向表面开放的的牙本质小管 与牙本质过敏具有高度的相关性。牙本质小管从牙髓导向牙骨质。当牙根的表面牙骨质被 侵蚀时，牙本质小管变得暴露于外部环境。被暴露的牙本质小管提供将液流传输向牙髓神 经的通道，所述传输由温度、压力和离子梯度的变化引起。
[0003] 重金属离子，如锌，对酸攻击有抗性。锌在电化学系列中排列在氢之上，以致当锌 通入溶液中形成二价阳离子Zn 2+时，金属锌在酸性溶液会反应以释放氢气。已显示锌在牙 斑和龋齿研宄中具有抗菌性质。
[0004] 可溶性锌盐，如柠檬酸锌，一直用于洁齿剂组合物，见例如美国专利号6, 121，315， 但有几个缺点。溶液中的锌离子产生一种不愉快的涩的口感，所以提供有效水平的锌以及 还有可接受的感官特性的制剂一直难以实现。最后，锌离子将与阴离子表面活性剂如十二 烷基硫酸钠反应，因此干扰发泡和清洗。
[0005] 四碱价氯化锌（TBZC)，是具有化学式Zn5 (OH) 8C12 · H2O的羟基锌化合物。该化合 物也称为氯化氢氧化锌一水合物、碱式氯化锌、羟基氯化锌或氯氧化锌。它是作为矿物质水 氯轻锌石（simonkolleite)天然存在的。不像氯化锌，TBZC是不溶于水的。已提议TBZC用 于口腔护理组合物，见例如GB2243775A，但这样的制剂由于TBZC的不溶性而不能有效地递 送锌至牙齿。
[0006] ，三甲基甘氨酸（TMG或甘氨酸甜菜碱）是一种季氨基酸。在中性pH下，该 化合物作为两性离子存在，在季铵和分子的羧基部分之间形成内盐。在强酸的存在下，它将 形成酸加成盐，例如盐酸盐。该化合物是最初从甜菜分离的，并在动物饲料中用作膳食补充 剂和用作实验室试剂稳定剂，例如在聚合酶链反应中。有报道其用于口腔护理产品以治疗 干口症，例如US 6, 156, 293,和用于止汗药产品，例如US 6, 969, 510。
[0007] 虽然现有技术公开各种口腔组合物用于治疗牙本质过敏、龋齿，和牙釉质侵蚀和 去矿化的用途，但仍有对在这样的治疗中提供改进性能的另外组合物和方法的需求。
[0008] 虽然TBZC在现有技术的制剂中是基本上不溶性的，现在已经发现，四碱价氯化锌可与 游离形式和酸化形式的TMG形成可溶性复合物。当置于制剂中时，这种复合物向牙釉质和/ 或牙本质表面提供有效浓度的锌离子，从而防止侵蚀，减少细菌定殖和生物膜发展，并提供 给牙齿增强的光泽。此外，在使用期间稀释时，制剂提供可堵塞牙本质小管的沉淀物，从而 减少牙齿的敏感性。这是意料之外的，至少部分地因为普遍期望用稀释来更好地增溶。虽 然与含不溶性TBZC的常规制剂比较，提供有效的锌递送，包含TBZC和TMG的制剂并未显示 出与使用可溶性锌盐的常规锌基口腔护理产品有关的不良味道和口感、差的氟化物递送和 不良发泡和清洁。
[0009] 这种可溶性复合物的形成是特别令人惊奇的，因为类似的复合物不在锌 和例如肌氨酸（具有碱性胍部分而不是铵部分的氨基酸）或氯化十六烷基吡啶 f翁（cetylpyridinium chloride)或这两种化合物的酸化形式之间形成。当TMG以其酸化 形式（如以TMG盐酸盐的形式）存在时，可溶性复合物占离子物类的主要组分。当TMG以 其游离形式使用时，这种可溶性复合物仍可形成，但是微量并且相对于TMG单体和低聚体 在数量上是相当微不足道的。不受理论的束缚，似乎在TBZC和三甲基甘氨酸盐酸盐在水性 溶液中组合时，形成两种高度可溶性物质一一一种包含锌、TMG和氯化物的复合物和包含锌 和氯化物的第二种复合物。在进一步稀释该溶液时，这些复合物分解，而沉淀物主要包含含 锌化合物（如TBZC、氢氧化锌）。
[0010] 本发明因此在一个实施方案中提供包含TBZC和以游离或酸化形式的TMG的复合 物，例如锌-TMG-HCl复合物，例如由TBZC和三甲基甘氨酸盐酸盐在水性溶液中合并而形 成。
[0011] 在进一步的实施方案中，本发明提供口腔护理组合物，例如漱口水、口腔凝胶或洁 齿剂组合物，其包含与呈现其游离或酸化形式的TMG组合的TBZC，例如其包含如上所述的 复合物。组合物可任选地进一步包含氟化物源和或另外的磷酸盐源。所述组合物可在合适 的口腔护理制剂如常规洁齿剂、口腔凝胶或漱口水基质中配制，所述合适的口腔护理制剂 例如包含一种或多种研磨剂、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、抗 微生物剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
[0012] 本发明还提供使用本发明的组合物以减少和抑制牙釉质的酸侵蚀，清洁牙齿，减 少细菌产生的生物膜和牙斑，减少牙龈炎，抑制龋齿和牙洞形成，和减轻牙本质过敏的方 法，其包括将本发明的组合物施用于牙齿。本发明还提供使用本发明的组合物，通过赋予涂 层于牙齿上美白牙齿的方法，其中涂层比天然牙齿更白。
[0013] 本发明的应用性的其它领域将从此后提供的详细描述中变得显而易见。应该理 解，虽然指明了本发明的优选实施方案，详细的描述和具体的实施例仅仅打算用于举例说 明的目的，而决不是意欲限制本发明的范围。
[0014] 详细描沐 优选的实施方案的以下描述实质上仅仅是示例性的并且决不是意欲限制本发明、其应 用或用途。
[0015] 如本文所用的，"三甲基甘氨酸"指％ %，三甲基甘氨酸；该术语可在本文中互换 使用。
[0016] 本发明因此在第一个实施方案中提供口腔护理组合物（组合物1)，其包含四碱价 氯化锌（TBZC)和呈游离或口腔可接受的酸加成盐形式的％ 三甲基甘氨酸（TMG)的混 合物或从四碱价氯化锌（TBZC)和呈游离或口腔可接受的酸加成盐形式的三甲基甘 氨酸（TMG)的混合物制备；如， I. 1.组合物1，其中制剂中的锌水平基于元素的重量计为0. 25-4%，例如1-2%，例如 0. 5-1. 5%，例如约 1%。
[0017] 1. 2.组合物1或1. 1，其中TMG以口腔可接受的酸加成盐形式提供，例如盐酸盐形 式，或其中TMG通过提供作为在1:5-5:1之间的摩尔比（TMG的摩尔对比从酸中释放的质子 的摩尔）的分开实体的TMG和酸（如HC1)在原位形成。
[0018] 1. 3.任一种前述组合物，其中TBZC与TMG的摩尔比是从1:1-1:10,例如约1:5。
[0019] 1. 4.任一种前述组合物，其中锌与TMG的摩尔比是从5:1-1:2,例如约1:1. 1. 5.任一种前述组合物，其中pH是在pH 5和pH 6之间。
[0020] 1. 6.任一种前述组合物，其中配制包括使TBZC和三甲基甘氨酸盐酸盐在水性溶 液中合并的步骤。
[0021] 1.7.任一种前述组合物，其中TMG以氢卤酸盐形式提供，和TBZC和TMG形成选自 锌-TMG-卤化物复合物、锌-卤化物复合物及其混合物的可溶性复合物，如，其中卤化物选 自氟化物、氯化物、溴化物及其混合物。
[0022] 1. 8.任一种前述组合物，其中TMG以氢卤酸盐形式提供，和TBZC和TMG形成两种 可溶性复合物，一种具有化学组成Zn2O 8H6X2和另一种具有化学组成Zn 208H5X2-TMG，其中X选 自Cl、F、fc及其混合物。
[0023] 1. 9.任一种前述组合物，其中TMG以盐酸盐形式提供，和TBZC和TMG形成选自 锌-TMG-氯化物复合物、锌-氯化物复合物及其混合物的可溶性复合物。
[0024] 1. 10.任一种前述组合物，其中TMG以盐酸盐形式提供，和TBZC和TMG形成两种 可溶性复合物，一种具有化学组成Zn2O 8H6CljP另一种具有化学组成Zn 208H5C12-TMG。
[0025] 1. 11.任一种前述组合物，其中包含TBZC和TMG的复合物全部或部分地在施加组 合物后原位形成。
[0026] 1. 12.任一种前述组合物，其中包含TBZC和TMG的复合物全部或部分地在配制组 合物后原位形成。
[0027] 1. 13.任一种前述组合物，其包含酸例如盐酸，例如以致组合物的pH是在5和6 之间。
[0028] 1. 14.任一种前述组合物，其还包含碱性氨基酸，例如赖氨酸或精氨酸。
[0029] 1. 15.任一种前述组合物，其在基本无水载体中，例如包含少于10%的水的载体。 [0030] 1. 16.任一种前述组合物，其呈现为牙膏、凝胶、漱口水、粉末、霜剂、条带或香口 胶的形式。
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