药物配方的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及在癌症放射治疗中作为放射增敏剂的含碳硼烷的金属-卟啉药物组 合物。
【背景技术】
[0002] 可以采用多种方法来治疗癌症。其中一种方法是采用放射增敏剂的放射治疗。这 种双管齐下的方法提高了成功治疗癌症的可能性。放射增敏剂是患者施用后使肿瘤对放射 治疗更敏感或充当氧模拟物，从而提高电离辐射后有效自由基数量的化合物。后一类型的 化合物导致细胞内的修复机制被压制，造成细胞死亡。
[0003] 放射增敏剂需要由专家帮助施用，费时较长，而涉及放射增敏剂的治疗，医疗机构 的价格非常昂贵。放射增敏剂通常通过静脉输入或通过注射大量液体施用，需要较长的时 间，一次剂量可能需要一天多的时间。药物施用的侵入性性质会导致出现多个穿刺点，存在 感染的风险。
[0004] 更重要的是，施用放射增敏剂对病人来说非常痛苦。但是，为了维持肿瘤内治疗有 效的剂量，可能需要每天施用增强放射敏感性的放射增敏剂。然后，每天进行照射。有些用 作放射增敏剂的细胞毒素（如顺铂）施用没这么频繁，通常是3-4天施用1次或至少一周 施用一次。
[0005] 与施用放射增敏剂相比，照射是相对简单的步骤。照射通常5天进行一次，患者在 周期重复之前有两天休息时间，直到患者的临床医生建议的疗程结束。除其它因素以外，疗 程的长度取决于患者、癌症类型及癌症阶段。
[0006] 用于癌症治疗的放射增敏剂的实例包括含硼化合物，更具体的说，包括WO 2008/133664公开的含碳硼烷硝基卟啉化合物。
【发明内容】
[0007] 本发明提供含碳硼烷卟啉化合物的改进配方，尤其是提供在含水介质中卟啉化合 物溶解度增强的配方。
[0008] 因此，第一方面，本发明提供一种药物组合物，包括：
[0009] (a)式（1)化合物：
[0010]
【主权项】
1. 一种药物组合物，包括： (a) 式（1)化合物： 式中：
R1、R2、R3和R4选自吸电子基团、-NO 2、-NH2、卤素或由下式表示的取代基，
式中Y可以位于苯环的邻、间或对位，是选自氢、烃基、非芳香碳环、非芳香杂环、芳基、 烷芳基、芳烷基；或是 被1至4个亲水基团取代的烃基、非芳香碳环、非芳香杂环、芳基、烷芳基、芳烷基， 所述亲水基团选自羟基、烷氧基、_C(0)0R5、-S0R6、-S02R 6、硝基、酰胺基、脲基、氨甲酸酯 基、-SR7、-NR8R9或聚环氧烷烃的；或是由式（3)表示的取代基：
(3)； 条件是若R1Jf和R4中至少一个是由式⑵表示的取代基，则Y是式⑶表示的取 代基； 式中： X选自氧和硫； R5、R6、R7、R8、R9、R ltl和 R 11选自氢和 C ^ C 4径基； Z是在一个笼形结构中包含至少两个碳原子和至少三个硼原子，或至少一个碳原子和 至少五个硼原子的碳硼烷簇合物； r是0或1至20的整数； a是1至4的整数；条件是R\R2、R3和R4中至少一个是吸电子基团、-N0 2、-NH2或卤素； 及 M选自两个氢原子、一个一价金属离子、两个一价金属离子、二价金属离子、三价金属 离子、四价金属离子、五价金属离子和六价金属离子，其中衍生于一个一价金属离子的卟 啉-金属络合物通过抗衡阳离子使电荷平衡，衍生于三价、四价、五价或六价金属离子的卟 啉-金属络合物通过适当数量的抗衡阴离子、双阴离子或三阴离子使电荷平衡；及 (b) 溶媒，包括： (i) 溶剂二甲基乙酰胺；及 (ii) 助溶剂，包含一种或多种可药用二醇或非离子表面活性剂组分。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述式（1)化合物是内消旋-5, 15-二 [3-[ (1，2-二碳-闭式-十二硼基）甲氧基]-苯基]-内消旋-10, 20-二硝基卟啉铜。
3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述溶媒（b)包括55-90% (v/v)溶 剂⑴和10-45% (v/v)助溶剂（ii)。
4. 根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述溶媒（b)包括55-85% (v/v)溶剂（i) 和 15-45% (v/v)助溶剂（ii)。
5. 根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述溶媒（b)包括68-82% (v/v)溶剂（i) 和 18-42% (v/v)助溶剂（ii)。
6. 根据前述任一项权利要求所述的药物组合物，其中所述非离子表面活性剂选自聚氧 乙烯山梨醇酐单酯；羟化脂肪酸的聚氧乙烯酯；泊洛沙姆；及聚乙氧基蓖麻油。
7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其中聚氧乙烯山梨醇酐单酯是聚氧乙烯山梨醇 酐单月桂酸酯或聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。
8. 根据权利要求6所述的药物组合物，其中羟化脂肪酸的聚氧乙烯酯是聚氧乙烯 15-羟基硬脂酸酯。
9. 根据前述任一项权利要求所述的药物组合物，其中所述助溶剂（ii)包括： (ii-a)聚氧乙烯15-羟基硬脂酸酯；或 (ii-b)聚氧乙烯15-羟基硬脂酸酯和聚乙二醇的混合物；或 (ii-c)聚山梨醇酯20 ;或 (ii-d)聚乙二醇；或 (ii-e)聚山梨醇酯20和聚乙二醇的混合物；或 (ii-f)聚山梨醇酯20和丙二醇的混合物；或 (ii-g)四甘醇；或 (ii-h)聚山梨醇酯20和四甘醇的混合物；或 (ii-i)聚氧乙烯15-羟基硬脂酸酯和四甘醇的混合物。
10. 根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述助溶剂（ii)包括聚氧乙烯15-羟基 硬脂酸酯或聚氧乙烯15-羟基硬脂酸酯和聚乙二醇的混合物。
11. 根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述溶媒（b)包括68-82% (v/v)溶剂 ⑴二甲基乙酰胺和18-32% (v/v)助溶剂（ii)，其中助溶剂（ii)包括聚氧乙烯15-羟基 硬脂酸酯和可选聚乙二醇。
12. 根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇若存在时，其含量占溶媒 (b)的 1-15% (v/v) 〇
13. 根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇若存在时，其含量占溶媒 (b)的 8-12% (v/v) 〇
14. 根据权利要求13所述的药物组合物，溶媒（b)包括68-72% (v/v)溶剂（i)二甲 基乙酰胺和28-32% (v/v)助溶剂（ii)，其中助溶剂（ii)是聚氧乙烯15-羟基硬脂酸酯， 或聚氧乙烯15-羟基硬脂酸酯和聚乙二醇的2:1 (v/v)混合物。
15. 根据前述任一项权利要求所述的药物组合物，其中式（1)化合物的含量对应25mg 至 100mg/ml 溶媒（b)。
16. 根据权利要求15所述的药物组合物，其中式（1)化合物的含量对应40mg/ml至 80mg/ml 溶媒（b)。
17. 根据权利要求16所述的药物组合物，其中式（1)化合物的含量对应大约50mg/ml 溶媒（b)。
18. 根据前述任一项权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物是式（1)化合物在 溶媒（b)中的溶液。
19. 根据权利要求1至17任一项所述的药物组合物，包括含粉末形式的式（1)化合物 的第一容器和含溶剂（i)和助溶剂（ii)的一个或多个其它容器。
20. 根据权利要求19所述的药物组合物，其中有另外两个容器，一个容器装溶剂（i)， 另一个容器装溶剂（i)和助溶剂（ii)的混合物。
21. 本发明实施例中大体上描述的药物组合物。
22. 用作放射增敏剂的权利要求1至21任一项定义的组合物。
23. 在癌症治疗中用作放射增敏剂的权利要求1至21任一项定义的组合物。
24. 在癌症治疗中与放射治疗一起使用的权利要求1至21任一项定义的组合物。
25. -种增强肿瘤对放射治疗敏感性的方法，所述方法包括给需要的患者施用有效放 射敏感剂量的权利要求1至24任一项定义的组合物。
26. -种供注射或输液用的溶液，包括式（1)化合物、含权利要求1至24定义的溶剂 (i)和助溶剂（ii)的溶媒及等渗含水稀释剂。
【专利摘要】本发明提供一种药物组合物，包括(a)式(1)化合物，式中R1、R2、R3和R4是取代基，它们中至少一个含碳硼烷簇合物；M选自两个氢离子和一个或两个金属离子，其中存在的任何金属离子通过一个或多个抗衡离子实现电荷平衡；及(b)溶媒，包括：(i)溶剂二甲基乙酰胺；和(ii)助溶剂，包括四甘醇；丙二醇；聚乙二醇中的一种或多种；及非离子表面活性剂。本发明的药物组合物可作为癌症放射治疗的放射增敏剂。
【IPC分类】A61K41-00, A61K51-04, A61P35-00
【公开号】CN104853777
【申请号】CN201380060998
【发明人】C·贝蒂
【申请人】摩瑞克斯开发伙伴有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2013年11月22日
【公告号】CA2890271A1, EP2922571A1, WO2014079977A1