精氨酸酶抑制剂及其使用方法
【专利说明】精氨酸酶抑制剂及其使用方法
[0001] 本申请为分案申请，原申请的申请日是2011年7月26日，申请号是 201180068843. X(PCT/US2011/045373)，发明名称为"精氨酸酶抑制剂及其使用方法"。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本申请依照35U. S. C. § 119(e)有权要求2010年12月31日提交的美国临时申 请61/428, 894和2011年3月9日提交的美国临时申请61/450, 804的优先权，两篇申请通 过引用以其整体并入本文。
[0004] 发明背景
[0005] 精氨酸酶是催化L-精氨酸的二价阳离子依赖性水解以形成L-鸟氨酸和脲的酶。 已知精氨酸酶提供至少三个重要的功能：（1)产生脲，（2)产生L-鸟氨酸和（3)调节作为氧 化氮合酶（也称为N0S，这些酶将L-精氨酸转化为瓜氨酸和NO)的底物的精氨酸水平。
[0006] 在大多数哺乳动物中，存在精氨酸酶的两种同工酶：精氨酸酶I和精氨酸酶II。精 氨酸酶I主要位于肝脏的细胞质内，而精氨酸酶II在数种组织的线粒体内发现，在肾和前 列腺内具有较高浓度，并且在巨噬细胞、哺乳期乳腺和脑中发现较低的浓度。通过肝精氨酸 酶产生脲是以高可溶、无毒化合物形式分泌氮（氨）的重要机制。
[0007] 在缺乏脲循环酶的完全补体的组织中，精氨酸酶调节L-鸟氨酸的细胞浓度。L-鸟 氨酸是生物合成多胺（如精胺和亚精胺，其对细胞增殖和分化具有重要作用）和脯氨酸 (胶原蛋白的重要组分、血纤蛋白和纤维化组织的组分）的前体。精氨酸酶还通过调节存 在于组织内的精氨酸的水平调控NO的NOS介导的产生。在肝外精氨酸酶升高的病理学疾 病状态中，L-精氨酸被更积极地消耗，限制其作为NOS的底物的可用性。因此，精氨酸酶和 NOS似乎相互调节。在这些疾病状态中，可能尤其期望抑制肝外精氨酸酶。
[0008] 过多的精氨酸酶与许多人类病理学病症有关，包括勃起机能障碍、动脉粥样硬 化、气喘和肺动脉高血压以及某些癌症，如非小细胞肺癌、前列腺癌和胰腺癌（pancreatic cancer)。而且，高水平的精氨酸酶已经记载在人类疾病如心肌缺血再灌注损伤、收缩期 (特发性）高血压、动脉粥样硬化、肺动脉高血压、勃起机能障碍、气喘和多发性硬化的动物 模型中。
[0009] 具有与精氨酸酶活性的增加有关的病症的患者可持久受益于用精氨酸酶抑制 剂如ΝΩ-羟基-L-精氨酸（L-HO-Arg)--NO合酶反应中的中间体--的治疗。但是， L-OH-Arg是非选择性抑制剂，并且因此精氨酸酶在病理生理学方面的确切作用和精氨酸酶 抑制剂的潜在治疗作用仍是未知的。
[0010] 尽管期望不强烈抑制肝精氨酸酶，但是存在对脲循环是非常稳固的假设的支持。 例如，Gau和合作者（Mol. Ther.，2009,1 :1-9)已经报告通过精氨酸酶I基因治疗拯救精氨 酸酶I基因敲除动物仅需要大概20%的精氨酸酶活性，以维持正常的氨水平。换句话说，只 要肝脏内的精氨酸酶活性未降至20%正常水平以下，脲循环可正常起作用，并且高氨血未 发生。另外，仅具有大概60%正常肝精氨酸酶活性的杂合精氨酸酶I基因敲除小鼠具有正 常的血浆氨水平，如由Iyer和合作者（Mol. Cell. Biol.，2002, 22 :4491-4498)报道的。 [0011] 本领域存在对可用于治疗哺乳动物中的疾病或紊乱的精氨酸酶活性的抑制剂的 需要，其中疾病或紊乱的特征是在哺乳动物的组织中异常高的精氨酸酶活性或异常低的氧 化氮水平。本发明满足这些需要。
[0012] 发明简述
[0013] 本发明包括含α-氨基酸化合物或其衍生物或其盐的组合物，其中第一取代基 和第二取代基连接至该化合物的α-碳。第一取代基包括选自硼酸（boronic acid)和 N-羟基胍的组成部分。第二取代基包括近端氮原子，其中近端氮是碱性的，进一步地，其中 近端氮通过两个、三个或四个碳的链与α -碳分开，条件是化合物不是2-氨基-6-二羟硼 基-2-(3-(哌嗪-1-基）丙基）己酸、2-(3-(4-乙酰哌嗪-1-基）丙基）-2-氨基-6-二 羟硼基己酸、2-氨基-6-二羟硼基-2-(3-(4-(4-氰基苄氧基）哌嗪-1-基）丙基己酸或 2-氨基-6-二羟硼基-2-(3-(4-(3-甲氧基苯氨羰基）哌嗪-1-基）丙基）己酸。
[0014] 在一个实施方式中，第一取代基包括硼酸。在另一实施方式中，第一取代基 是-(CH2)4B(OH)2或其酯。在仍另一个实施方式中，近端氮是伯胺、仲胺或叔胺基团的一部 分。在仍另一个实施方式中，近端氮是杂环基团的一部分。在仍另一个实施方式中，杂环基 团选自氮丙啶（azitidine)、氮杂环丁烧、啦略烧、哌啶、氮杂环庚烧（azepane)、氮杂环辛 烷（azocane)、二氮杂环丁烷咪唑烷、吡唑烷、P恶唑烷、异曝唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌嗪、 吗啉、其桥连类似物、其稠合结合物以及其取代形式。在仍另一个实施方式中，第二取代基 通过两个或三个碳的链与α-碳分开。在仍另一个实施方式中，第二取代基通过三个碳的 链与α-碳分开。在仍另一个实施方式中，取代的杂环基团包括选自（C1-C6)烷基、卤基、芳 基和杂芳基、芳基（C1-C6)烷基、杂芳基（C1-C6)烷基、-C( = o)r3、-so2r3、-conhr3、coor 3、or2和NR3R3的至少一个取代基，条件是，如果至少一个取代基是OR2或NR 3R3,那么该至少一个 取代基未与杂环基团的氮原子连接至相同碳原子上；其中：R2是MC1-C6)烷基、芳基、杂芳 基、芳基（C1-C6)烷基、杂芳基（C1-C6)烷基、-C ( = 0) (C1-C6)烷基、-C ( = 0)(芳基）、-C (= 〇)(杂芳基）、-SO2 (C「C6)烷基、-SO2 (芳基）、-SO2 (杂芳基）、-CONH(CrC6)烷基、-CONH (芳 基）或-C0NH(杂芳基）；并且，R3的每个存在独立地是H、（C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳基 (C1-C6)烷基或杂芳基（C1-C6)烷基。
[0015] 在一个实施方式中，该化合物是式（IV)的化合物或其衍生物或其盐：
[0016]
【主权项】
1. 包括α -氨基酸化合物或其衍生物或其盐的组合物， 其中第一取代基和第二取代基连接至所述化合物的α-碳， 其中所述第一取代基包括选自硼酸和N-羟基胍的组成部分， 其中所述第二取代基包括近端氮原子， 其中所述近端氮是碱性的， 进一步地，其中所述近端氮通过两个、三个或四个碳的链与所述α -碳分开， 条件是所述化合物不是2-氨基-6-二羟硼基-2-(3-(哌嗪-1-基）丙基）己 酸、2-(3-(4-乙酰哌嗪-1-基）丙基）-2-氨基-6-二羟硼基己酸、2-氨基-6-二 羟硼基-2- (3- (4- (4-氰基苄氧基）哌嗪-1-基）丙基己酸或2-氨基-6-二羟硼 基-2-(3-(4-(3-甲氧基苯氨羰基）哌嗪-1-基）丙基）己酸。
2. 权利要求1所述的组合物，其中所述第一取代基包括硼酸。
3. 权利要求2所述的组合物，其中所述第一取代基是-(CH2)4B (OH) 2或其酯。
4. 权利要求1所述的组合物，其中所述近端氮是伯胺基团、仲胺基团或叔胺基团的一 部分。
5. 权利要求1所述的组合物，其中所述近端氮是杂环基团的一部分。
6. 权利要求5所述的组合物，其中所述杂环基团选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌 啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、二氮杂环丁烷咪唑烷、吡唑烷、囌I挫烷、异噸丨挫烷、噻唑烷、异 噻唑烷、哌嗪、吗啉、其桥连类似物、其稠合结合物以及其取代形式。
7. 权利要求1所述的组合物，其中所述第二取代基通过两个或三个碳的链与所述 α -碳分开。
8. 权利要求7所述的组合物，其中所述第二取代基通过三个碳的链与所述α -碳分开。
9. 权利要求5所述的组合物，其中所述取代的杂环基团包括选自（C1-C6)烷基、卤基、 芳基和杂芳基、芳基（C 1-C6)烷基、杂芳基（C1-C6)烷基、-C ( = o)r3、-so2r3、-conhr3、coor 3、 OR2和NR 3R3的至少一个取代基， 条件是，如果所述至少一个取代基是OR2或NR 3R3,那么所述至少一个取代基未与所述 杂环基团的氮原子连接至相同碳原子上； 其中： R2是H、（C「C6)烷基、芳基、杂芳基、芳基（C1-C6)烷基、杂芳基（C 1-C6)烷基、-C( = 0) (C1-C6)烷基、-C ( = 0)(芳基）、-C ( = 0)(杂芳基）、-SO2(CrC6)烷基、-SO2 (芳基）、-SO2 (杂 芳基）、-CONH(C1-C6)烷基、-CONH (芳基）或-CONH (杂芳基）；并且， R3的每个存在独立地是H、（C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳基（C 1-C6)烷基或杂芳基 (C1-C6)烷基。
10. 权利要求1所述的组合物，其中所述化合物是式（IV)的化合物或其衍生物或其 盐： 其中：
η是0、1或2 ; X 是 NR5、CR6R7、0、S、S( = 0)或 S(O)2; R7是 H、0H、OR8、CN 或 NR8R9;并且， R5、R6、R8和R 9独立地是H、（C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳基（C1-C 6)烷基、杂芳基 (C1-C6)烷基、-C ( = 0) (C1-C6)烷基、-C ( = 0)(芳基）、-C ( = 0)(杂芳基）、-SO2 (C1-C6)烷 基、-SO2 (芳基）、-SO2 (杂芳基）A-CONH(C1-C6)烷基、-CONH (芳基）或-CONH (杂芳基）；或 其衍生物或其盐。
【专利摘要】公开了精氨酸酶抑制剂，其用于治疗或诊断特征为哺乳动物中的异常高的精氨酸酶活性或异常低的氧化氮水平的病症，包括将本发明组合物给予哺乳动物。本发明包括包含α-氨基酸化合物或其衍生物或其盐的组合物，其中第一取代基和第二取代基连接至该化合物的α-碳。第一取代基包括选自硼酸和N-羟基胍的组成部分。第二取代基包括近端氮原子，其中所述近端氮是碱性的，进一步地其中近端氮通过两个、三个或四个碳的链与所述α-碳分开，条件是所述化合物不是2-氨基-6-二羟硼基-2-(3-(哌嗪-1-基)丙基)己酸、2-(3-(4-乙酰哌嗪-1-基)丙基)-2-氨基-6-二羟硼基己酸、2-氨基-6-二羟硼基-2-(3-(4-(4-氰基苄氧基)哌嗪-1-基)丙基己酸或2-氨基-6-二羟硼基-2-(3-(4-(3-甲氧基苯氨羰基)哌嗪-1-基)丙基)己酸。
【IPC分类】A61P7-00, A61P37-02, A61P9-12, A61P35-00, A61P37-06, A61P17-06, A61P17-02, A61P19-02, A61P9-14, A61P31-00, A61P9-08, A61P1-00, A61P13-12, A61P11-00, A61P25-02, A61P9-00, A61P7-02, A61P9-10, C07F5-02, A61P15-00, A61K31-69, A61P11-06
【公开号】CN104857005
【申请号】CN201510164702
【发明人】B·E·汤米克祖克, G·L·奥逊, R·S·波特夫, J·王, B·R·那拉干储
【申请人】阿斯利康公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2011年7月26日
【公告号】CA2824599A1, CN103402549A, EP2658580A1, EP2658580A4, US8894970, US20120171116, WO2012091757A1