用于治疗cftr介导的疾病的药物组合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉参考
[0002] 本申请要求如下美国临时专利申请顺序号的优先权：2012年11月2日提交的 61/721,622 ;2012 年 11 月 20 日提交的 61/728, 328 ;2013 年 2 月 28 日提交的 61/770, 668 ; 2013年5月16日提交的61/824, 005 ;和2013年6月28日提交的61/840, 668,将所有这 些申请的内容完整地引入本文参考。
技术领域
[0003] 本发明涉及包含3-(6-(1-(2, 2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基）环 丙烷甲酰氨基）-3_甲基吡啶-2-基）苯甲酸（化合物1)的形式I和包含基本上无定形的 N- (5-羟基-2,4-二叔丁基-苯基）-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺（化合物2)的固体分散 体的药物组合物、治疗方法、制备方法、施用方法及其药盒。
【背景技术】
[0004] 囊性纤维化（CF)是一种隐性遗传疾病，其在美国影响大约30, 000儿童和成年人， 并在欧洲影响大约30, 000儿童和成年人。尽管CF的治疗取得了进展，仍然不可治愈。
[0005] 在患有CF的患者中，在呼吸上皮细胞中内源性表达的CFTR突变引起顶端阴离子 分泌减少，引起离子和流体转运失衡。所引起的阴离子转运减少促进肺中的粘液蓄积增加， 以及伴随的微生物感染，其最终导致CF患者死亡。除了呼吸疾病以外，CF患者典型地还遭 受胃肠问题和胰腺功能不全的痛苦，其如果不经治疗，会导致死亡。另外，大多数患有囊性 纤维化的男性不能生育，而患有囊性纤维化的女性生育力下降。与两个拷贝CF相关基因的 严重效应相反，带有单拷贝CF相关基因的个体表现出对霍乱和因腹泻所致脱水的抗性的 增加一也许这解释了人群中相对高频率的CF基因的原因。
[0006] CF染色体的CFTR基因的序列分析已经揭示多种致病性突变（Cutting，G. R.等 人（I99O)Nature346 ;366-369 ;Dean，M.等人（I99O)Cell6I ;863 ;87〇 ;和 Kerem，B-S.等 人（1989) Science245 ; 1073-1080 ;Kerem，B-S 等人（1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA87 ; 8447-8451)。迄今为止，已鉴定了 CF基因中超过1000个致病性突变〇1??;//?醫161^^· sickkids. on. ca/cftr/app)。最普遍的突变是CFTR氨基酸序列的508位苯丙氨酸的缺失， 通常将其称为AF508-CFTR。这种突变发生在大约70%的囊性纤维化病例中，并与严重的 疾病相关联。
[0007] AF508_CFTR中508位残基的缺失阻止了新生蛋白的正确折叠。这导致该突变蛋 白不能退出ER和转运至质膜。其结果是，膜中存在的通道数量远少于在表达野生型CFTR 的细胞中所观察到的数量。除了转运受损外，这种突变导致缺陷性通道门控。合起来，膜中 通道数量的减少和缺陷性门控导致通过上皮的阴离子转运减少，导致缺陷性离子和流体转 运。（Quinton，P.M. (1990)，FASEB J.4;2709-2727)。然而，研宄表明，膜中 AF508-CFTR数 量的减少是功能性的，尽管其比野生型CFTR少。（Dalemans等人（1991) ,Nature Lond. 354 ; 526-528 penning 等人，同上；Pasyk 和 Foskett (1995)，J. Cell. Biochem. 270 ; 12347-50)。 除AF508-CFTR之外，CFTR中导致缺陷性转运、合成和/或通道门控的其它引起疾病的突 变可被上调或下调以改变阴离子分泌，并且改变疾病进程和/或严重性。
[0008] 盐的形式的化合物1在国际PCT公开号W02007056341和美国专利号US7, 741，321 中被公开为CFTR活性的诱导剂，且由此作为用于CFTR-介导的疾病例如囊性纤维化的有 用的治疗手段。化合物1形式I基本上是结晶和不含盐的形式，其公开在国际PCT公开号 W02009073757和美国专利号US8, 507, 534中。化合物2在国际PCT公开号W02006002421 和美国专利号US7, 495, 103中被公开作为CFTR活性的诱导剂，且作为用于CFTR-介导的疾 病例如囊性纤维化的有用的治疗手段。包含基本上无定形的化合物2的固体分散体公开在 国际PCT公开号W02010019239和美国公布的专利申请号US20100074949中。将所有上述 申请和专利作为参考的形式完整地并入本文。
[0009] 已经证实为CFTR增效剂（例如化合物2)的化合物和为CFTR纠正剂（例如化合 物1)的化合物独立地具有在治疗CFTR相关疾病（例如囊性纤维化）中的用途。
[0010] 因此，对于涉及CFTR纠正剂和增效剂化合物的CFTR介导的疾病的新治疗方法存 在需求。
[0011] 具体地，对于包括CFTR增效剂和纠正剂化合物的治疗CFTR介导的疾病（例如囊 性纤维化）的联合疗法存在需求。
[0012] 更具体地，对于治疗CFTR介导的疾病（例如囊性纤维化）的联合疗法存在需求， 所述联合疗法包括CFTR增效剂化合物（例如基本上无定形的化合物2)与CFTR纠正剂化 合物（例如化合物1形式I)的组合。
[0013] 作为与化合物2的组合的一部分的化合物1已被美国食品和药物监督管理局 (FDA)授予用于治疗囊性纤维化的突破性疗法认定，它是在提交本申请时仅有的两个此类 授予中的一个（另一个为化合物2)。这表明对于通过对症治疗而对囊性纤维化的原因进行 有效治疗存在显著的尚未满足的需求。另外，经FDA批准的药物的共同挑战是对于有需要 的患者而言有时无药可用。因此，对于目前公开的化合物1和化合物2制剂以及以连续和 受控的方式制备它们的工艺存在明显尚未满足的需求。
[0014] 另外，对治疗方案和剂量具有依从性的患者主要依赖于药物易于施用。包含固定 剂量的CFTR纠正剂和CFTR增效剂的药物组合物对于治疗CFTR介导的疾病、例如囊性纤维 化而言是显著的突破，其中所述纠正剂和增效剂的固体形式是稳定的。
【发明内容】
[0015] 本发明的特征在于：药物组合物，其包含：3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d] [1，3]间二 氧杂环戊烯-5-基）环丙烷甲酰氨基）-3-甲基吡啶-2-基）苯甲酸，即化合物1形式I，其 具有如下结构：
[0016]
【主权项】
1. 药物组合物，包含固定剂量的3-(6-(l-(2,2-二氟苯并[d] [1，3]间二氧杂环戊 烯-5-基）环丙烷甲酰氨基）-3-甲基吡啶-2-基）苯甲酸（化合物1)的形式I和包含基 本上无定形的N- (5-羟基-2,4-二叔丁基-苯基）-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺（化合物 2)的固体分散体。
2. 权利要求1的药物组合物，还包含： a. 填充剂； b. 崩解剂； c. 表面活性剂；和 d. 粘合剂； 称作PC-I。
3. 权利要求1的药物组合物，包含30 - 55重量百分比的化合物1形式I和10 - 45 重量百分比的包含基本上无定形的化合物2的固体分散体。
4. 权利要求2的药物组合物，具有如下配方： 称作PC-II。
5. 药物组合物，包含： a. 化合物1形式I ; b. 包含基本上无定形的化合物2的固体分散体； c. 填充剂； d. 崩解剂； e. 表面活性剂； f. 粘合剂；和 g. 润滑剂； 称作 PC-III。
6. 权利要求5的药物组合物，包含约100 - 250mg的化合物1形式I和约80 - 150mg 的基本上无定形的化合物2。
7. 权利要求5的药物组合物，包含约200mg的化合物1形式I和约125mg的基本上无 定形的化合物2。
8. 权利要求5的药物组合物，包含约200mg的化合物1形式I和约83mg的基本上无定 形的化合物2。
9. 权利要求5的药物组合物，包含约150mg的化合物1形式I和约125mg的基本上无 定形的化合物2。
10. 权利要求5的药物组合物，包含25 - 50重量百分比的化合物1形式I和15 - 35 重量百分比的包含基本上无定形的化合物2的固体分散体。
11. 权利要求5的药物组合物，具有如下配方：
称作PC-IV。
12. 权利要求5的药物组合物，还包含着色剂和蜡。
13. 权利要求2的药物组合物，其中该药物组合物是固体口服药物组合物。
14. 权利要求13的药物组合物，其中所述固体口服药物组合物是颗粒。
15. 权利要求14的颗粒，具有如下配方： 称作PC-V。
16. 权利要求14的颗粒，具有如下配方：
称作 PC-VII。
18. 权利要求5的药物组合物，其中该药物组合物是固体口服药物组合物。
19. 权利要求18的药物组合物，其中所述固体口服药物组合物是片剂。
20. 权利要求19的片剂，具有如下配方：
称作PC-IX。
22.权利要求19的片剂，具有如下配方：
称作PC-XI。
24.权利要求19的片剂，具有如下配方：
称作 PC-XIII。
26.权利要求19的片剂，具有如下配方：
称作 PC-XXII。
35.权利要求19的片剂，具有如下配方：
称作 PC-XXV。
38. 治疗患者囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗患者囊性纤维化的方法，包括向所 述患者施用有效量的权利要求1所述的药物组合物。
39. 权利要求38的方法，其中所述药物组合物具有PC-I至PC-XXV的任意一种的配方。
40. 权利要求38的方法，其中所述患者具有Λ F508CFTR突变。
41. 权利要求40的方法，其中所述患者为AF508纯合的。
42. 权利要求40的方法，其中所述患者为ΛF508杂合的。
43. 制备颗粒的方法，包括对如下成分进行湿法制粒： a. 化合物1形式I ; b. 包含基本上无定形的化合物2的固体分散体； c. 填充剂； d. 崩解剂； e. 表面活性剂；和 f. 粘合剂。
44. 制备片剂的方法，包括压制如下成分： i) 包含如下成分的多颗粒药物组合物： a. 化合物1形式I ; b. 包含基本上无定形的化合物2的固体分散体； c. 填充剂； d. 崩解剂； e. 表面活性剂；和 f. 粘合剂； ii) 崩解剂； iii) 填充剂；和 iv) 润滑剂。
45. 制备包含化合物1形式I和包含基本上无定形的化合物2的固体分散体的片剂的 连续工艺，包括以下步骤： a) 在共混机中混合化合物1形式I、包含基本上无定形的化合物2的固体分散体、填充 剂和崩解剂以形成共混物； b) 用水、粘合剂和表面活性剂制备制粒液； c) 在添加得自步骤b)的所述制粒液的同时将得自步骤a)的所述共混物进料入连续双 螺杆制粒机以产生颗粒； d) 对得自步骤c)的所述颗粒进行干燥并研磨它们； e) 将得自步骤d)的研磨后的颗粒与填充剂、崩解剂和润滑剂共混以形成共混物；和 f) 将得自步骤e)的所述共混物压成片剂。
46. 药盒，包含权利要求1所述的药物组合物和单独的治疗剂。
47. 权利要求46的药盒，其中所述药物组合物和所述治疗剂在分开的容器中。
48. 权利要求47的药盒，其中所述容器是瓶子、小瓶或泡罩包装或其组合。
【专利摘要】公开了包含3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)形式I和包含基本上无定形的N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺(化合物2)的固体分散体的药物组合物；治疗CFTR介导的疾病例如囊性纤维化、减轻其严重性或对症治疗它们的方法；其施用方法和药盒。
【IPC分类】A61K31-443, A61K31-47, A61K9-20, A61K45-06
【公开号】CN104869982
【申请号】CN201380066317
【发明人】M·J·沃维耶斯, R·卡尔卡里, M·D·摩尔
【申请人】沃泰克斯药物股份有限公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2013年11月1日
【公告号】CA2890106A1, EP2914248A1, US20140163068, WO2014071122A1