新的抗病毒大环化合物的制作方法
【专利说明】新的抗病毒大环化合物
[0001] 领域
[0002] 本文公开环孢菌素衍生物、包含其的组合物、用于其制备的工艺、在其合成中有用 的中间体、其作为治疗剂如抗病毒剂的用途、用选择的环孢菌素衍生物抑制亲环蛋白的方 法、以及治疗具有慢性丙型肝炎和其他病毒的受试者的方法（包括使用与干扰素和任选地 利巴韦林组合的选择的环孢菌素衍生物）。
[0003] 背景
[0004] 环孢菌素 A由于其免疫抑制活性和一系列治疗用途是熟知的，包括抗真菌活性、 抗寄生虫活性和抗炎活性以及抗HIV活性。环孢菌素 A和某些衍生物已经被报告为具有抗 HCV 活性，参见 Watashi 等人，Hepatology，2003, 38 :1282-1288 ;Nakagawa 等人，Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004,313 :42-47 ;以及 Shimotohno 和 K. Watashi，2004，American Transplant Congress,摘要第 68 号（American Journal of Transplantation，2004,第 4 卷，第8期增刊，第1-653页）。
[0005] 概述
[0006] 在一方面中，本文提供环孢菌素 A衍生物，其中3-肌氨酸位置被基 团-S-CH2C [CH2 (CH2) n] NR2R3取代，其中R2是氢或具有从一个至四个碳原子的烷基链，并且当 烷基链具有3个或4个碳原子时，链是直链或支链的；R 3是具有从一个至四个碳原子的烷基 链，并且当烷基链具有3个或4个碳原子时，链是直链或支链的；并且η是1或2。
[0007] 在此方面中，本文提供式（I)的化合物：
[0008]
【主权项】
1. 一种环孢菌素 A衍生物，其中3-肌氨酸位置被基团-S-CH 2C[CH2 (CH2)n]NR2R3取代， 其中R 2是氢或具有从一个至四个碳原子的烷基链，并且当所述烷基链具有3个或4个碳原 子时，所述链是直链或支链的；R 3是具有从一个至四个碳原子的烷基链，并且当所述烷基链 具有3个或4个碳原子时，所述链是直链或支链的；并且η是1或2。
2. -种式⑴的化合物： A
其中： A 是（E) -CH = CHCH3或-CH 2CH2CH3; B是乙基、1-羟基乙基、异丙基或正丙基； η是1或2 ; X是羟基或氢； R1是氢或任选地被可以是相同或不同的一个或更多个基团R4取代的含有从一个至四 个碳原子的直链或支链的烷基； R2是氢或具有从一个至四个碳原子的烷基链，并且当所述烷基链具有3个或4个碳原 子时，所述链是直链或支链的；并且 R3是具有从一个至四个碳原子的烷基链，并且当所述烷基链具有3个或4个碳原子时， 所述链是直链或支链的； R4是任选地被选自由以下组成的组的可以是相同或不同的一个至五个基团取代的苯 基：烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、氣基、N-烷基氣基、Ν, N- 二烷基氣基、幾基和烧氧 基幾基； 或其药学上可接受的盐。
3. 如权利要求2所述的化合物，其中X是羟基。
4. 如权利要求2或权利要求3所述的化合物，其中A是（E) -CH = CHCH 3, B是乙基，并 且η是1。
5. 如权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中A是（E)-CH = CHCH3, B是乙基，η 是1并且R2和R3各自是甲基。
6. 如权利要求2或权利要求3所述的化合物， 其中 A 是（E)-CH = CHCH3; B是乙基； η是1或2 ; R1是氢或苄基；并且 R2是氢或C rC4烷基； 妒是C rC4烷基。
7. 如权利要求2或权利要求3所述的化合物， 其中 A 是（E)-CH = CHCH3; B是乙基； η是1或2 ; R1是氢或苄基；并且 可以是相同或不同的R2和R3各自是C ^C4烷基。
8. 如权利要求1或2所述的化合物，所述化合物选自： [(R)-[(1-(N，N-二甲基氨基）环丙基]甲硫基-肌氨酸]3[4' -羟基-N-甲基亮氨 酸]4_环孢菌素 A ; [(R) _[ (MN-甲基-N-异丙基氨基）环丙基]甲硫基-肌氨酸]3 [4' -羟基-N-甲基 亮氨酸]4_环孢菌素 A ; [(R)-[(1-(N，N-二甲基氨基）环丁基]甲硫基-肌氨酸]3[4' -羟基-N-甲基亮氨 酸]4_环孢菌素 A ; [(R)-[(1-(N，N-二乙基氨基）环丙基]甲硫基-肌氨酸]3[4' -羟基-N-甲基亮氨 酸]4_环孢菌素 A ; [(R)-[ (I-(N-乙基-N-甲基氨基）环丙基]甲硫基-肌氨酸]3 [4,-羟基-N-甲基亮 氨酸]4_环孢菌素 A ; [(R) -[ (I- (N，N-二甲基氨基）环丁基]甲硫基-肌氨酸]3- (N-苄基）-缬氨酸5_环 孢菌素 A; [(R) - [ (I- (N-甲基氨基）环丙基]甲硫基-肌氨酸]3 [4' -羟基-N-甲基亮氨酸]4_环 孢菌素 A ;和 [(R) - [ (I- (N-乙基氨基）环丙基]甲硫基-肌氨酸]3 [4' -羟基-N-甲基亮氨酸]4_环 孢菌素 A。
9. 一种组合物，包含权利要求1至8中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
10. -种用于抑制亲环蛋白的权利要求1至8中任一项的化合物。
11. 一种用于治疗被病毒感染的受试者的权利要求1至8中任一项的化合物。
12. 如权利要求11所述的化合物，其中所述病毒选自HCV、HBV和HIV。
13. 如权利要求11所述的化合物，其中所述病毒选自流行性感冒病毒、登革热病毒和 呼吸道合胞病毒（RSV)。
14. 一种式（III)的化合物：
其中： R2是氢或具有从一个至四个碳原子的烷基链，并且当所述烷基链具有3个或4个碳原 子时，所述链是直链或支链的； R3是具有从一个至四个碳原子的烷基链，并且当所述烷基链具有3个或4个碳原子时， 所述链是直链或支链的； η是一或二； 并且Rltl是离去基团， 或其盐。
【专利摘要】描述环孢菌素衍生物、制造环孢菌素衍生物的方法以及用于通过施用环孢菌素衍生物治疗被包括肝炎病毒或HIV的某些病毒感染的受试者的方法。
【IPC分类】A61K38-13, C07K7-00, A61K38-12
【公开号】CN104870007
【申请号】CN201380066589
【发明人】李克强, 迈克尔·罗伯特·佩尔
【申请人】西尼克斯公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2013年10月21日
【公告号】EP2908841A1, US20140212381, US20140213508, WO2014063147A1