含有替加氟、吉美拉西、氧嗪酸钾的干压包衣片的制作方法
【专利说明】
[0001] 本案是申请日为2012年7月25日、申请号为201210260323. 5、发明名称为含有替 加氟、吉美拉西、氧嗪酸钾的干压包衣片的专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明一种含有替加氟（Tegafur)、吉美拉西（Gimeracil)及氧嘆酸钾（Oteracil potassium)的口服用干压包衣片。
【背景技术】
[0003] 替加氟、吉美拉西及氧嗪酸钾配合剂为一种抗肿瘤剂，其特征在于：通过在作为氟 尿嘧啶（5-FU)的前药的替加氟中配合作为5-FU的分解抑制剂的吉美拉西和作为磷酸化抑 制剂的氧嗪酸钾，能够提高抗肿瘤效果并且减轻对消化器官的毒性，作为能够口服的肿瘤 化学治疗药物，在临床上广泛应用（专利文献1)。
[0004] 现在，替加氟、吉美拉西及氧嗪酸钾配合剂，以替加氟：吉美拉西：氧嗪酸钾的摩 尔比为1:0. 4:1的含量，以"TS-1配合胶囊"的名称市售有胶囊剂，以及以"TS-1配合颗粒" 的名称市售有颗粒剂（专利文献2)。但是，胶囊剂或颗粒剂有时对于吞咽功能降低的老年 人而言难以吞咽，正在寻求一种口腔内崩解片，该崩解片在临床上即使是吞咽困难者也可 以容易服用，在口腔内迅速崩解。
[0005] 另一方面，一般而言，许多显示抗肿瘤效果的活性成分越被分类为危险药物则药 理活性越高，替加氟也是其中之一，对其操作需要充分注意。在抗癌剂的活性成分为露出的 状态或因制剂的破裂、缺损而飞散的状态时，不仅医务工作者而且服用的患者或服药护理 者也有可能受到药物暴露的影响。通常，为了减少药物暴露。可使用将药剂封入由明胶等 构成的胶囊内或将药剂制成片剂并用糖、高分子等包覆等的方法。但是，由于这些方法使制 剂的崩解延迟，因此，无法期待在口腔内的迅速崩解。
[0006] 另外，为了提高口腔内崩解片的崩解性，多成为与其相应的强度低的制剂。此时， 无法耐受制造、流通的过程或无法耐受利用通常使药剂从Im左右的高度落下而对其进行 分包的自动分包机进行的配药，在制剂中产生破裂、缺损，担心对医务工作者等的药剂暴露 危险增大。
[0007] 对于配合有替加氟、吉美拉西及氧嗪酸钾的制剂。例如在专利文献3中公开有一 种即使在加湿条件下也稳定且可口服的替加氟、吉美拉西及氧嗪酸钾配合制剂。但是，该配 合制剂以提高作为制剂的稳定性作为目的，未考虑吞咽困难的患者等的服用性。另外，为了 改善片剂的崩解性等功能，而与稳定的糖类并用并添加崩解剂等会造成有效成分的不稳定 化。另外，在专利文献4中公开了配合有替加氟、吉美拉西及氧嗪酸钾的口腔内崩解片剂。 但是，对该专利而言，尽管本药物为高活性的抗癌剂，但并没有对于医务工作者、护理者等 的药学暴露的对策。
[0008] 现有技术文献
[0009] 专利文献
[0010] 专利文献I :日本专利2614164号公报
[0011] 专利文献2 :国际公开2009/084216小册子
[0012] 专利文献3 :日本特开2010-235539号公报、
[0013] 专利文献4 :中国专利公开CN1660105A号公报
【发明内容】
[0014] 发明所要解决的课题
[0015] 如上所述，对迄今为止已知的替加氟、吉美拉西及氧嗪酸钾配合制剂而言，希望得 到一种充分降低药物暴露危险、且具有充分的片剂强度、在服用时也不会招致服药依从性 降低的制剂。
[0016] 本发明的目的在于提供一种实现了药物暴露危险的降低、迅速的崩解性和充分的 片剂强度的配合有替加氟、吉美拉西及氧嗪酸钾的干压包衣片。具体而言，本发明的目的在 于提供一种干压包衣片，其为成形性良好且崩解性良好的外壳和含有有效成分的内核的组 合，具有充分的机械强度，降低了药物暴露的危险并且即使在口腔内也迅速崩解。
[0017] 用于解决课题的方法
[0018] 本发明的发明人为了解决上述课题，尝试了制造各种可口服的配合有替加氟、吉 美拉西及氧嗪酸钾的片剂。
[0019] 其结果，通过制成含有替加氟、吉美拉西及氧嗪酸钾的内核和由特定的添加剂构 成的成形性良好且崩解性良好的外壳组合而成的干压包衣片，发现具有充分的机械强度、 降低了药物暴露的危险并且即使在口腔内也迅速崩解的制剂，从而完成了本发明。
[0020] 即，本发明提供以下的干压包衣片。
[0021] (1) 一种干压包衣片，其由含有（a)替加氟、（b)吉美拉西及（c)氧嗪酸钾作为有 效成分的内核和外壳构成。
[0022] (2)根据⑴所述的干压包衣片，其以摩尔比1:0. 4:1含有（a)替加氟、（b)吉美 拉西及（c)氧嗪酸钾。
[0023] (3)根据⑴或⑵所述的干压包衣片，其中，由（a)替加氟、（b)吉美拉西及（c) 氧嗪酸钾构成的有效成分占内核成分的50质量％~100质量％。
[0024] (4)根据⑴~⑶中任一项所述的干压包衣片，其中，由（a)替加氟、(b)吉美拉 西及（c)氧嗪酸钾构成的有效成分占内核成分的70质量％~99质量％。
[0025] (5)根据⑴~⑷中任一项所述的干压包衣片，其中，干压包衣片中的有效成分 (a)~（c)的总含量为10~60质量％。
[0026] (6)根据（1)~（5)中任一项所述的干压包衣片，其中，外壳含有乳糖、结晶纤维 素、羟丙基纤维素中的1种、2种或3种。
[0027] (7)根据（6)所述的干压包衣片，其中，外壳含有乳糖、结晶纤维素中的1种或2 种。
[0028] (8)根据（7)所述的干压包衣片，其中，外壳含有乳糖和结晶纤维素。
[0029] (9)根据（6)、（7)或⑶所述的干压包衣片，其中，在外壳中还含有崩解剂。
[0030] (10)根据（9)所述的干压包衣片，其中，崩解剂选自交聚维酮（Crospovidone)、羧 甲基纤维素、玉米淀粉、低取代度羟丙基纤维素、部分α化淀粉。
[0031] (11)根据（10)所述的干压包衣片，其中，崩解剂为交聚维酮和/或部分α化淀 粉。
[0032] (12)根据（1)~（11)中任一项所述的干压包衣片，其中，外壳含有30~65质量％ 的乳糖。
[0033] (13)根据⑴~（12)中任一项所述的干压包衣片，其中，外壳含有30~50质量％ 的结晶纤维素。
[0034] (14)根据⑴~（13)中任一项所述的干压包衣片，其中，外壳含有2. 5~15质 量％的交聚维酮。
[0035] (15)根据⑴~（14)中任一项所述的干压包衣片，其中，外壳含有2~7. 5质量％ 的部分α化淀粉。
[0036] (16)根据⑴~（15)中任一项所述的干压包衣片，其特征在于，具有在累积转数 100转时的干压包衣片的脆碎度为0. 3%以下、且在从高度Im的落下试验中实质上未产生 裂纹的外壳，利用日本药局方一般试验法崩解试验法得到的崩解时间为120秒以下。
[0037] (17)根据⑴~（16)中任一项所述的干压包衣片，其特征在于，具有在累积转数 100转时的干压包衣片的脆碎度为0. 2%以下，且在从高度Im的落下试验中实质上未产生 裂纹的外壳，利用日本药局方一般试验法崩解试验法得到的崩解时间为95秒以下。
[0038] (18)根据（1)~（17)中任一项所述的干压包衣片，其中，内核为φ3~24mm，外 壳的厚度为〇. 2~2_，制剂的高度为1~10_。
[0039] (19)根据（18)所述的干压包衣片，其中，内核为φ5~15mm，外壳的厚度为 0· 5~I. 5mm，制剂的高度为L 5~7mm。
[0040] (20)根据⑴~（19)中任一项所述的干压包衣片，其中，形状为圆形或者椭圆形。
[0041] (21)根据⑴~（20)中任一项所述的干压包衣片，其是通过压缩成型装置制造 的，所述加压成型装置在臼的上下两方向具有杵，至少上杵由中心杵和包围该中心杵的外 周的外杵的双重结构构成，该中心杵和外杵能够碾动并能够进行压缩操作。
[0042] 发明的效果
[0043] 根据本发明，通过制成干压包衣片并将药物封入内核，在片剂的表面不存在有效 成分，能够大大降低医务工作者等暴露于药物的危险性，还能够实现适度的片剂强度和迅 速的崩解。进而，通过分为内核和外壳，能够减少与促进有效成分分解的