一种11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、药用组合物及其用图

文档序号:8550226阅读:384来源:国知局
一种11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、药用组合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域,具体涉及具有11 β -羟基类固醇脱氢酶抑制作用的灵 芝三萜类成分,其药物组合物及其医药新用途。
【背景技术】
[0002] 糖皮质激素在糖、蛋白质、脂肪、水盐代谢及应激反应中都发挥着重要作用。糖皮 质激素过多或者缺乏都会给机体带来异常。11 β-羟基类固醇脱氢酶(11 β-HSD)是糖皮 质激素的代谢酶,它催化糖皮质激素 Cll位的酮基与羟基之间的氧化还原反应,使有生物 活性的皮质醇(cortisol)与无活性的脱氢皮质酮(cortisone)相互转化,从而调节糖皮 质激素在局部组织器官中的水平。它有两种同工酶,分别为11 β -HSDl型和11 β -HSD2型。 11 β -HSDl在肝脏、脂肪、胎盘组织和脑组织中广泛表达,其在脂肪组织中的过度表达,可导 致糖耐量受损及胰岛抵抗加剧、游离脂肪酸和甘油三酯增加及血压增高。11 β -HSD2主要存 在于肾脏、胎盘中,为正在发育的胎儿提供应对来自母体的糖皮质激素的屏障,它也被视为 治疗癌症、炎症调控的新靶点。研究表明,11 β -HSD参与以2型糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗、 高血压、高血脂等为主要表现的代谢综合征的病理过程,同时还与癌症及认知障碍等疾病 密切相关,因而11 β -HSD抑制剂具有良好的开发前景。目前11 β -HSD抑制剂主要有甘草 次酸和生胃酮(Carbenoxolone),临床主要用于治疗慢性消化性溃疡,后者还可以降低空腹 血糖,减少甘油三酯和游离胆固醇水平,提高健康老年男性和2型糖尿病患者的认知能力, 但副作用和不良反应较多,发生率高。
[0003] 中药灵芝在我国有着悠久的药用历史,始载于《神农本草经》,具有补中益气、滋 补强壮、扶正固本等功效,列为名贵药材。灵芝属植物中含有丰富的多糖、留醇、三萜酸 等成分,其中灵芝多糖由于其显著的免疫调节作用而受到广泛关注,而有关三萜酸类成 分的研究相对较少。近年来随着人们对灵芝属植物物质基础研究的不断深入,从其中已 经分离得到150余种三萜酸类成分,其生物活性也逐渐受到关注。药理研究表明,灵芝 三萜具有抗肿瘤、抗HIV、抗炎、保肝护肝及改善记忆力等作用。有关灵芝的专利多为含 有灵芝药材的复方组分,三萜酸用途的专利较少,且集中在抗肿瘤和抗病毒方面。专利 200510026378. X公开了灵芝酸T和灵芝酸Me在肿瘤生长或增殖抑制剂中的应用;专利 CN201110291616. 5公开了灵芝酸G在肿瘤治疗中作为免疫增效剂和超抗原依赖的治疗药 物的应用;专利JP2002383433公开了灵芝酸F及其衍生物作为血管生成抑制剂的用途;专 利201110162657. 4公开了灵芝酸Y在制备治疗或预防肠道病毒71型感染药物中的应用。 目前未见有关于灵芝三萜酸类成分应用于11 β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的相关报道,本 发明是对其医药用途的新发现。

【发明内容】

[0004] 本发明提供一种具有11 β -羟基类固醇脱氢酶抑制作用的灵芝三萜酸类成分及 其应用于治疗相关疾病的用途。
[0005] 本发明的目的是提供具有通式I的结构的化合物及其药学上可接受的盐作为 11 β -羟基类固醇脱氢酶抑制剂。
[0006] 在具有通式I的化合物中:
【主权项】
1. 具有通式I结构的化合物及其药学上可接受的盐用于制备11 β -羟基类固醇脱氢酶 抑制剂药物组合物的用途,其特征在于,通式I的结构式为: R1 为=〇,-〇H;
R2 为=0, -OH ; R3 为=0, -OH,-OAc,-H ; R4 为=〇,-〇H,-H;
仕上还K1~K5 ψ,取代*卩」以定上还垂团ψ的仕蒽一个玫儿个*团的组甘, 在上述 R5 中,R' 为-Η,-OH ;R" 为-Η,-CH3, 其中,药学上可接受的盐包括有机盐或无机盐。
2. 根据权利要求1所述的用途,其特征在于,通式I的结构化合物的药学上可接受的盐 包括有机盐和无机盐,有机盐为所述化合物分子中的酸性基团与葡甲胺、精氨酸、赖氨酸、 组氨酸生成的盐,无机盐为所述化合物分子中的酸性基团与锂、钠、钾、镁、NH 4+离子生成的 盐。
3. 根据权利要求1所述的用途,其特征在于,通式I的结构化合物或其药学上可接受的 盐和药剂学可接受的药用辅料,包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、溶剂。
4. 根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述抑制剂在治疗包括但不限于糖尿病、 代谢综合征、肥胖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高血糖、高血脂、高血压及相关的心血 管疾病、肾病、骨质疏松症、认知功能障碍、焦虑症、抑郁症、免疫系统疾病的药物中的应用。
【专利摘要】本发明提供了一种具有通式I结构的灵芝三萜酸类成分作为11β-HSD抑制剂的新用途。作为一类新结构类型的11β-HSD抑制剂,其对11β-HSD1具有一定的选择性抑制作用,有望开发成为调节脂代谢、糖尿病、肥胖、心血管等病的治疗药物。
【IPC分类】A61P37-02, A61P25-28, A61P3-04, A61K31-575, A61P5-50, A61P9-12, A61P25-22, A61P3-10, A61P3-00, A61P9-00, A61P13-12, A61P19-10, A61P3-08, A61P3-06, A61P25-24
【公开号】CN104873520
【申请号】CN201410189188
【发明人】赵娜夏, 韩英梅
【申请人】天津药物研究院
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2014年5月7日
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