利用对放射疗法的生理反应的成像对治疗的评估和改进的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 根据35U.S.C. § 119(e)，本申请要求2012年10月26日提交的美国临时专利申请 61/719337的优先权，其披露的内容全部引入作为参考。
技术领域
[0003] 本申请描述的主题涉及放射疗法和对放射疗法的生理反应（例如水肿等等）的 MRI成像。
【背景技术】
[0004] 放射疗法在三种主要形式的癌症疗法（外科手术、化学疗法和放射疗法）中保持 着独特且既定的作用。外科手术将承受癌症的组织从身体除去，破坏它们。化学疗法消除 整个身体的显微型疾病。只有放射疗法可以既破坏癌组织又同时消除显微型疾病。实验的 消融癌治疗技术（例如，超声波、高温热疗（hyperthermia)和冷冻手术）仅可以像外科手 术一样破坏组织，而新的化疗剂不能有效地破坏实体肿瘤。放射疗法将保持并扩大其作为 癌症治疗和消融治疗上的选择疗法的显著作用。
[0005] 放射疗法的临床目标是将优化的电离放射剂量配给精确地输送到肿瘤和靶点，同 时使周围的正常组织免受剂量的伤害。在输送电离放射时，临床医生尝试在根除疾病的可 能性和由于对周围健康或功能组织的照射而出现致命的或使人衰弱的副作用的可能性之 间做出权衡。
[0006] 不管是消融组织还是给组织灭菌，电离放射都通过破坏DNA或细胞中的其他重要 分子中的化学键而杀死细胞。放射疗法通过以迅速分裂的癌细胞为标靶而起作用，其中放 射引起破坏DNA或细胞中的其他重要分子的反应，在细胞分裂时造成细胞死亡。和正常细 胞不同，癌细胞迅速分裂并且不能容易地修复它们自身，由于放射导致的遗传损伤，它们比 健康细胞更容易死亡。随着时间延长治疗并且分段次输送剂量容许健康细胞恢复，同时优 先消除癌细胞。有时，健康细胞的较少恢复可以被接受，如果可以利用立体定向方法获得更 大的定位和固定精度的话。
[0007] 用电离放射疗法治疗癌症或消融组织通过破坏癌细胞或靶细胞的DNA或其他关 键分子而起作用。当电离的带电粒子造成构成DNA链或其他重要细胞分子的原子的直接或 间接电离时，会导致该DNA破坏。当DNA或其他关键细胞分子的原子通过入射放射而直接 产生时会发生直接电离。间接电离由于含水的细胞组分的电离而发生，含水的细胞组分的 电离形成自由基，然后其破坏DNA或其他关键细胞分子。细胞具有修复单链DNA损伤的机 制，因而双链DNA断裂是导致细胞死亡的最重要的机制。癌细胞一般未分化且类似于干细 胞，这使得它们比大多数健康的分化细胞繁殖得更多，也使得它们修复亚致死损伤的能力 减弱。因而单链DNA损伤通过细胞分裂而被传递并且对癌细胞DNA的破坏积累，使得它们 死亡或更慢地繁殖。
[0008] 放射敏感度是细胞、组织、器官或生命体对于电离放射的有害效应的相对敏感性。 有四种主要的放射敏感度修饰剂，通常称为"4R":再氧合、细胞周期的再分布、亚致命损伤 的修复、和再增殖。
[0009] 肿瘤含有低氧区域（低水溶氧浓度），其中癌细胞被认为是耐受放射的。在分次放 射治疗中，这些区域通过各种机制被再氧合，这些包括瘤内压力减小和脉管系统的正常化。 放射分次之间的再氧合导致之前的低氧肿瘤区域的放射敏感度并且被认为是增加了放射 治疗的效率。
[0010] 哺乳动物细胞在细胞周期全程中表现出不同水平的放射耐受性。总体上，放射对 于具有更大再生活性的细胞具有更大的效果。在S期晚期中的细胞是特别耐受的，而且在 G2期和M期中的细胞对于电离放射是最敏感的。在分次放射过程中，在G2M期中的细胞是 优先被杀灭。两分次之间的时间容许来自细胞周期的S期的耐受细胞重新分布到细胞更加 放射敏感的细胞期中。
[0011] 通过电离放射的细胞杀灭基于不可修复的病变的生成，包括DNA双链断裂（DSB) 或其它关键分子的损坏。然而大多数放射引起的DNA损坏是亚致命的。虽然这种损坏总体 上在较低剂量得以修复，然而亚致命病变的积累在较高剂量下也促成致命性。在放射治疗 中采用了在放射分次之间的亚致命损坏的修复，因为关键的正常组织和肿瘤在其对于修复 放射损伤的能力方面经常是不同的。
[0012] 正常的和恶性的干细胞具有进行不对称细胞分裂的能力，这产生子代干细胞和定 向祖细胞。对比而言，干细胞按照对称细胞分裂分裂成为两个定向祖细胞或两个子代干细 胞。如果仅仅在干细胞分裂的1 %中发生了后者，那么在20次细胞倍增之后干细胞数量将 会是定向祖细胞数量的两倍。如此，干细胞分裂方式中的小变化可能对于组织或肿瘤的结 构具有重大影响，并且被认为是加速再增殖背后的机制。
[0013] 快速分裂的肿瘤细胞和肿瘤干细胞通常（然而并非总是）比大多数体细胞更敏 感。以上提及的4R可能对于肿瘤和健康细胞两者的放射敏感度都具有显著影响，肿瘤和健 康细胞可能是例如低氧的并且因此对于通过电离氧产生的自由基来调节其大多数功效的X 射线较不敏感。
[0014] 大多数敏感细胞是未分化、营养良好、快速分裂、和高代谢活性的那些。在体细胞 中，最敏感的是精原细胞和幼红细胞、表皮干细胞、和胃肠干细胞。最不敏感的是神经细胞 和肌肉纤维。非常敏感的细胞还包括卵母细胞和淋巴细胞，然而它们是静息细胞并且因此 不符合上述标准。
[0015] 细胞的损坏可能是致命的（细胞死亡）或亚致命的（细胞可以自我修复）。对细 胞的影响可以是确定性的和/或随机性的。
[0016] 确定性影响具有照射阈值，在此阈值下确定性影响不会出现并且是照射的必然 结果。确定性影响引起的损坏大体取决于剂量。这些影响在大约0.25到2Sv(希沃特 (Sievert))之间的剂量范围中通常是亚致命的（例如，其产生较不明显的疾病形式），并且 在大约2到5Sv之间的剂量范围中通常是致命的（例如，一定百分比的人群在60天内死 亡）。高于大约5Sv的剂量导致大多数人在60天内死亡，而高于6到7Sv的那些剂量导致 所有人死亡。当然，对于任何个人的具体影响还取决于其它因素，例如年龄、性别、健康等 等。
[0017] 随机的或无规的影响，其可以归类为体质的或基因的影响，是巧合的并且不可避 免。这些影响也没有阈值。在体质影响中，继发癌是最重要的。继发癌通常由于放射引起 DNA直接和间接突变而发展。直接影响是通过电离粒子和射线本身引起的那些，而间接影响 是由自由基引起的那些，自由基特别是在水放射分解和氧放射分解中产生的自由基。基因 影响将癌症的诱因遗传给下一代。
[0018] -种类型的癌细胞对于放射的响应通过其放射敏感度来描述。高放射敏感度的 癌细胞被温和剂量的放射快速杀灭。这类癌细胞包括白血病、大多数淋巴瘤、和生殖细胞 肿瘤。大多数上皮癌仅是中等放射敏感度，并且需要显著更高剂量的放射，例如大约60到 70Gy (戈端（Gray))以实现根治。有些类型的癌是显著放射耐受的，即，需要比临床实践中 可能安全的剂量高得多的剂量以产生根治。肾细胞癌和黑色素癌通常被认为是放射耐受 的。
[0019] 肿瘤对放射治疗的响应也可能与肿瘤大小相关。由于复杂的原因，非常大的肿 瘤比小肿瘤或显微型疾病对于放射响应较小。各种策略可以用于克服这种影响。最常用 的技术是在放射治疗之前的外科手术切除。这种方法最常见于乳腺癌的治疗中，其中采 用广泛性局部切除或乳房切除及随后的辅助性放射治疗。另一种方法涉及在根治性放射 治疗之前用新辅助化疗收缩肿瘤。第三种技术涉及通过在放射治疗过程中给用某些药物 以增强癌的放射敏感度。放射增敏药物的实例包括但不限于顺铂（Cisplatin)、尼莫拉唑 (Nimorazole)、西妥昔单抗（Cetuximab)，等等。
[0020] 放射治疗本身对于患者是无痛苦的。许多低剂量的缓和治疗（例如、对骨转移瘤 的放射治疗）引起微量副作用或没有副作用，然而在治疗后的几天里可能由于在治疗区域 中水肿压迫神经而经历短期疼痛发作。更高的剂量可能在治疗过程中（急性副作用）、在治 疗之后的数月或数年中（长期副作用）、或者在再次治疗之后（累积副作用）引起不同的 副作用。副作用的性质、严重程度、时期等等取决于接受放射的器官的放射敏感度、治疗本 身（放射类型、剂量、分次、同步化疗）和患者。由于放射的副作用通常限于患者身体接受 治疗的区域。
[0021] 在放射治疗的现有技术中观察到的主要副作用是疲劳和皮肤刺激性。疲劳通常在 治疗过程的中期开始并且可能在治疗完毕之后持续数周。受到刺激的皮肤将会愈合，但是 可能不会如其之前的那样有弹性。还观察到许多急性副作用。
[0022] 急性副作用在照射开始之后立即或很快产生。这些作用可能包括肿胀（也称为水 肿或浮肿）、反胃和呕吐、上皮面损伤、口腔和喉部疼痛、肠道不适、不孕等等。迟发作用在治 疗之后数月或数年发生并且一般限于被治疗的区域。它们通常由于血管和结缔组织细胞损 伤而引起。迟发作用的严重程度可以通过将治疗分次为较小的部分而减小。在器官中的损 伤和垂死细胞将会对电离放射发出信号并产生炎症反应，这是以上列举的许多急性作用的 潜在原因。
[0023] 作为由于细胞的放射损伤而引起的一般炎症的一部分，软组织肿胀可能在放射治 疗期间引起问题。这种急性作用可能在脑肿瘤和脑转移瘤的治疗中是一个担忧，特别是存 在已有的升高的颅内压或者肿瘤正在引起管腔（例如，气管或主要支气管）接近完全阻断 的的情况下。可以在放射治疗之前考虑手术介入。如果手术被断定为不必要或不适宜，患 者可以在放射治疗过程中服用类固醇以减小肿胀。
[0024] 反胃和呕吐通常仅仅与胃部或腹部的治疗关联（通常在治疗之后反应几个小 时），或者在某些头部和颈部肿瘤的治疗期间，与对头部中的某些产生反胃的结构（最常见 的是内耳的前庭部分）的放射治疗关联。正如所有的痛苦治疗，有些患者在放射治疗期间 立即呕吐，或者甚至在想到它就呕吐，但这被认为是心理反应。任何原因引起的呕吐都可以 用止吐药进行治疗。
[0025] 上皮表面可以经受来自放射治疗的损伤。取决于被治疗的区域，这可以包括皮肤、 口腔粘膜、咽部、肠粘膜、尿管等等。损伤开始和从这种损伤中恢复的速率取决于上皮细胞 的更新速率。通常，在进入治疗的几周中皮肤开始变红和疼痛。这种反应在治疗过程中可 能会变得更加严重并且持续到放射治疗完毕后大约一周，并且皮肤可能溃坏。虽然这种湿 性脱皮是不舒服的，但是通常恢复快。在皮肤天然皱褶的区域中，例如女性乳房下部，耳朵 后部，和在腹股沟中，皮肤反应有变得更糟的倾向性。
[0026] 如果治疗头部和颈部区域，在口部和喉部中通常可能发生暂时的疼痛和溃疡。如 果严重，这些作用可能影响吞咽，并且患者可能需要止痛药和营养支持/食物补充品。如果 对食道直接治疗的话，或者正如常常发生的，如果其在肺癌治疗期间接受到伴随放射的话， 食道也可能变得疼痛。
[0027] 可以直接用放射治疗下肠道（处理直肠癌或肛门癌）或者通过放射治疗其它的骨 盆结构（前列腺、膀胱、女性产道）下肠道可能会被放射。典型特征可能包括疼痛、腹泻和 反胃。
[0028] 生殖腺（卵巢和睾丸）对于放射非常敏感。其可能在直接暴露于大多数正常治疗 剂量的放射之后无法产生配子。如果生殖腺不是主要治疗区域，那么对于所有身体部位的 治疗计划被设计为对生殖腺剂量最小化，如果不能完全排除的话。通过保留至少一个生殖 腺免受放射可以有效避免不育。
[0029] 长期而言，由于细胞死亡和组织的放射变性或损伤的形态变化将会作为迟发副作 用而出现，例如纤维化、脱发、干燥、淋巴水肿、癌、心脏病、认知下降、放射直肠炎等等。
[0030] 纤维化是指由于扩散性性的结疤过程，被照射的组织趋于随时间变得较没有弹 性。脱发（掉头发）可能在使用高于IGy的剂量时发生在任何带有毛发的皮肤上。其仅仅 发生在（一个或多个）放射场范围内。在使用IOGy的单次剂量时掉头发可能是永久的，但 是如果剂量是分次的，永久掉发可能不会发生直至剂量超过45Gy。
[0031] 唾液腺和泪腺在2Gy分次中具有大约30Gy的放射耐受力，大多数头部和颈部癌症 的根治都超出这个剂量。口腔干燥（口干症）和眼部干燥（干眼症）可能变成令人烦扰的 长期问题并且严重降低患者的生活质量。类似的，在治疗的皮肤（例如腋窝）中的汗腺有 停止工作的倾向性，并且天然湿润的阴道粘膜在骨盆照射之后经常是干燥的。
[0032] 淋巴水肿，是一种局部液体滞留和组织肿胀的情况，可能由于淋巴系统在放射治 疗期间经受的损伤导致。这是在手术后接受佐剂腋下放射治疗以清理腋