一种萘普生肠溶微丸及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂领域，涉及一种萘普生肠溶微丸及其制备方法。
【背景技术】
[0002]萘普生为非留体抗炎药，具有抗炎、解热、镇痛作用。其是环氧化酶可逆性抑制剂，通过抑制花生四烯酸代谢过程中的环氧酶，使前列腺素的合成减少而起作用。对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱)的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。
[0003]虽然其有着良好的治疗效果，但是，与其他非留体抗炎药相同，在服用萘普生治疗期间可能会随时发生严重胃部不适反应，表现为胃痛、恶心和呕吐等，这种损害作用主要来自萘普生对胃粘膜的直接作用，这对类风湿性关节炎等慢性疾病的长期口服给药带来许多不利因素，许多患者常常因为严重的胃粘膜损害而中断治疗。因此，为了避免这些不良反应的发生，多将萘普生制成肠溶制剂。
[0004]微丸作为一种多颗粒制剂，和普通单剂量单元制剂相比，多颗粒产品有较大的优势，表现在产品可以均匀地分布在胃肠道、减少对胃肠道的刺激、降低个体差异和剂量突释、生物利用度高等。在微丸表面包裹一层肠衣，有效成分不能溶于胃，避免了药物对胃部的刺激。但现有的萘普生肠溶微丸相关技术较少，偶见报道的肠溶微丸肠衣层结构复杂，且多采用挤出滚圆方式制丸，制备难度高，且收率不高。
【发明内容】
[0005]本发明针对以上缺点，通过科学配比，提供一种萘普生肠溶微丸胶囊及其制备方法，这种微丸胶囊能够有效避免萘普生对于胃部的不适反应，且有着多颗粒系统在剂型上不可比拟的优势。其稳定性好、刺激小、临床应用更为安全，且工艺操作简易可行，易于实现工业化大生产。
[0006]为实现上述目的，本发明采取下述技术方案来实现:
[0007]一种萘普生肠溶微丸，所述肠溶微丸由内而外包括载药丸芯和肠衣层；
[0008]所述载药丸芯由质量分数为70% — 85%的萘普生原料和质量分数为15% — 30%
[0009]的辅料混合均匀后，通过离心制丸工艺制得；
[0010]肠衣层由肠衣液包裹在载药丸芯表面形成。
[0011]进一步，所述载药丸芯的辅料包括淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、甘露醇、糊精、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮K30中的一种或多种。
[0012]进一步，所述萘普生原料和辅料混合均匀后，加入粘合剂离心制丸。
[0013]优选的，所述粘合剂为聚维酮K30、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)中的一种。
[0014]作为本发明的一种实施方式，粘合剂采用聚维酮K30，将聚维酮K30用50%乙醇溶解并稀释至浓度为5.3%。
[0015]萘普生为疏水性药物，应用既溶于水又溶于乙醇的聚维酮K30作粘合剂，这样不但湿润均匀，而且能使疏水性药物颗粒表面变为亲水性，有利于主药释放。
[0016]作为本发明的另一种实施方式，粘合剂为4.5 % HPMC水溶液或5.1 % HPC水溶液。
[0017]优选的，所述肠衣液包括聚丙烯酸树脂II，还包括聚山梨酯80、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯中的一种或多种。
[0018]优选的，所述肠衣液中，聚丙烯酸树脂II的浓度为2.5%。
[0019]本发明还提供一种前述的萘普生肠溶微丸的制备方法，包括以下步骤:
[0020]步骤a，药粉的制备，将萘普生原料和辅料预处理后混合均匀；
[0021]步骤b，粘合剂的制备，将聚维酮K30用50%的乙醇溶解并稀释，或将羟丙基甲基纤维素用水溶解，或将羟丙基纤维素用水溶解；
[0022]步骤C，将药粉置于离心制粒包衣机转盘内，设定参数，同时快速加入粘合剂，使药粉离心形成微丸，收集所需粒径的微丸，干燥，得到载药丸芯；
[0023]步骤d，肠衣液的制备，将聚丙烯酸树脂II，和聚山梨酯80、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯中的一种或多种溶解后混合均匀；
[0024]步骤e，使用流化床微丸包衣机，设定参数，将肠衣液包裹在载药丸芯外层，收集所需粒径的微丸，干燥后得到产品。
[0025]上述步骤中，a，b，c，d的标号仅为区别，并非严格按照字母顺利进行。例如也可以先行准备好所有材料，即上述制备方法的步骤变为a，b，d(三者不分先后)，然后进行c和
e0
[0026]进一步，所述预处理为萘普生过20目筛，辅料过80目筛。
[0027]优选的，所述步骤c中的参数为:主机转速60— 120rpm ;蠕动泵转速30 — lOOrpm，供粉机转速10 — 60rpm;鼓风阀门开度40— 80% ;喷气压力0.05—0.4MPa，气源压力>0.5MPa。
[0028]采用离心法制作微丸，对条件的要求很高，合适的条件对最终产品的形状和稳定性影响显著。
[0029]其中，主机转速对药粉成丸过程影响较大，离心制丸的原理就是粉末层积，让粉末在转盘内通过离心力的作用相互聚集，通过粘合剂将粉末粘成小丸，离心力越大，粉末间的聚集力越大，制成的小丸也就越结实，同等剂量的萘普生原料，其粒径也越小，最终达到萘普生肠溶微丸产品可以均匀地分布在胃肠道、减少对胃肠道的刺激、降低个体差异和剂量突释、生物利用度高的目的。本发明中主机转速60—120rpm，优选的，主机转速lOOrpm。
[0030]蠕动泵转速是用来调节粘合剂的喷液量的，转速越大，喷的粘合剂也就越多，有利于载药丸芯成型；不过粘合剂喷的太多会导致丸芯之间相互粘连，不能形成目标粒径的丸芯；本发明中蠕动泵转速30 — lOOrpm，优选的，蠕动泵转速80rpm。
[0031]供粉机转速是用来调节加粉的速度的。离心制丸先在转盘内铺一层粉末，将粉末制备成小丸子，然后再通过不断的加粉以及喷粘合剂将小丸子慢慢做大，直至达到所需的大小。因此供粉机转速需要与蠕动泵转速联合使用。蠕动泵转速过大，会使丸子粘连，但若供粉机转速过大，会使细粉不能粘在丸子上，浪费物料，增加生产成本。本发明中供粉机转速10—60rpm，优选的，供粉机的转速为40rpm。
[0032]鼓风阀门开度是控制设备风量的，开度越大，风量越大。但若风量过大，会使供粉机加入的细粉直接被吹散，不能有效的粘在丸子上；而风量过小，干燥效率降低，丸子容易聚集而相互粘连，因此本发明中鼓风阀门开度40— 80%，优选的，鼓风阀门开度为60%.
[0033]喷气压力用于使粘合剂雾化。压力越大，雾化的液滴直径越小，而针对具体产品具体工艺来说，雾化的液滴只有在合适的范围浆液包裹的效果才最好，
[0034]本发明中喷气压力0.05—0.4MPa，优选的，为0.1MPa.
[0035]步骤c中，所需湿丸粒径范围为16—24目；所需干丸粒径范围为16—26目。干燥后，干丸水分控制在5.0 %以内。
[0036]优选的，所述步骤e中的参数为:风量800— 1200mVh，进风温度40—80°C，蠕动泵转速 10 — 5Orpm,雾化压力 1.0—2.0bar。
[0037]本发明中此步骤中参数的设定对萘普生微丸肠衣的强度和延展性，以及肠衣对载药丸芯的包裹的均匀性存在重要影响。
[0038]此步骤中，为了使聚丙烯酸树脂II所成衣膜的强度及延展性效果最好，结合聚丙烯酸树脂II材料本身的特性，物料温度控制在28— 35°C，并将雾化压力调节在1.0—2.0bar范围内。而物料温度的控制本发明中通过调节进风温度及喷浆的速度来实现，本发明优选进风温度在40— 80°C，风量800— 1200m3/h，蠕动泵转速10 — 50rpm。
[0039]步骤e中，所需粒径范围为16 — 26目；肠溶丸水分控制在5.0%以内。
[0040]肠衣增重以聚丙烯酸树脂II计，为0.55% — 1.00%。
[0041]总之，本发明的有益效果为:
[0042]现有技术的载药丸芯制备通过将萘普生溶解后包衣上药(即液体上药)或者挤出滚圆上药。对于液体上药来说，由于萘普生规格较大，原料药所占比例很大，上药所花费时间较长，会有原料药降解的风险，并且生产效率低下；而对于挤出滚圆上药来说，制软材，挤出，滚圆，需要控制的参数多，对制备的软材要求高，同样对于设备要求也比较高，而且目前挤出滚圆设备较少，价格普遍比较昂贵，丸子粒径分布很宽，圆整度不好。
[0043]本发明的萘普生肠溶微丸针对萘普生自身大规格及其他特点，采用离心制丸工艺制备药丸，用时少，操作简单，且制做的微丸圆整光滑，效果好。
[0044]此外，本发明的萘普生肠溶微丸起母后包一层肠衣即得，步骤简单；所用辅料均简单易得，价格低廉；而且所选肠衣材料增重量少，由此带来的好处就是用时少，操作简便，省时省力。
[0045]总之，本发明生产工艺操作简便可行，低成本，高效率，更容易实现工业化大生产。通过本发明的制备方法制备的萘普生肠溶微丸稳定性好，实验数据表明，本发明的萘普生肠溶微丸至少三年内质量稳定。
【附图说明】
[0046]图1是本实施例中萘普生肠溶微丸36个月内在人工胃液中的释放情况。
[0047]图2是本实施例中萘普生肠溶微丸36个月内在人工肠液中的释放情况。
[0048]图3是本实施例中萘普生肠溶微丸36个月内萘普生的含量变化。
【具体实施方式】
[0049]下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细描述。
[0050]实施例1