用于治疗病毒性疾病的2-炔基取代的核苷衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及2' -炔基取代的核苷衍生物、包含至少一种2' -炔基取代的核苷衍生 物的组合物和使用2' -炔基取代的核苷衍生物治疗或预防患者中的HCV感染的方法。
【背景技术】
[0002] 在大量被感染的个体(估计为全世界人口的2-15%)中，丙型肝炎病毒（HCV)感染 是导致慢性肝病（诸如肝硬化和肝细胞癌）的主要健康问题。根据美国疾病防治中心（U. S. Center for Disease Control)，仅在美国存在超过300万慢性感染的人。全世界约L 5 亿人被慢性感染，每年感染至少300-400万人。Hepatitis C Fact Sheet, World Health Organization，2012年7月。被感染后，约20%的人会清除该病毒，但是其他人在他们的余 生中携带HCV。10-20%的慢性感染的个体最终发展成破坏肝脏的肝硬化或癌症。HCV会通 过污染的血液和血液制品、污染的针头胃肠外地传播或性传播，并从受感染的母亲或携带 者母亲向她们的后代垂直传播。
[0003] 已经采取HCV治疗的不同方案，其包括病毒丝氨酸蛋白水解酶（NS3蛋白酶）、解 螺旋酶和RNA依赖性的RNA聚合酶（NS5B)的抑制以及疫苗的开发。HCV感染的当前和研 宄治疗综述在：P〇〇rdad^X，Treating hepatitis C: current standard of care and emerging direct-acting antiviral agents. Journal of Viral HemtitisV^: 449-464 (2012) ; Asselah^X ,Protease and polymerase inhibitors for the treatment of hepatitis C. Liver International 29 (si): 57-67 (2009) ; G. J. Dore. The changing therapeutic landscape for hepatitis C.ifet/· J Jwsira/ia 196: 629-632 (2012);和 Balsano, #i/?i TfeK CXe?. §(4): 307-318，2008。尽管可得到治疗性处理选择，但 是慢性HCV感染仍然是一个重大的健康护理担忧。此外，不存在确定的HCV疫苗。因此，需 要有效地抗争慢性HCV感染的改进的治疗剂。
[0004] HCV病毒粒子是有包膜的正链RNA病毒，其具有约9400个碱基的单寡核糖核苷酸 基因组序列，后者编码约3, 000个氨基酸的多蛋白。HCV基因的蛋白产物由结构蛋白C、El 和E2，以及非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B组成。认为非结构（NS)蛋白为 病毒复制提供催化机制。
[0005] NS3蛋白酶释放NS5B，即来自多蛋白链的RNA依赖性的RNA聚合酶。HCV NS5B聚 合酶是从正链基因组病毒RNA合成负链RNA中间体所必需的，所述正链基因组病毒RNA在 HCV的复制循环中充当模板。NS5B聚合酶是HCV复制复合物中的必要组分。参见K. Ishi, "Expression of Hepatitis C Virus NS5B Protein: Characterization of Its RNA Polymerase Activity and RNA Binding, Hepatology, 29:1227-1235 (1999)和 V. Lohmann, , "Biochemical and Kinetic Analyses of NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase of the Hepatitis C Virus, Virology, 249: 108-118 (1998)。HCV NS5B 聚 合酶的抑制会阻止双链HCV RNA的形成，并因此构成开发HCV-特异性的抗病毒疗法的有吸 引力的方案。
[0006] 具有治疗HCV感染的潜力的HCV NS5B聚合酶的抑制剂的开发，已经综述在： Poordad等乂（2012)，出处同上；Asselah等乂（2009)，出处同上；和 Chatel-Chaix 寧 yl · Direct-acting and host-targeting HCV inhibitors: current and future directions. i/? 2:588-598 (2012)。嗓呤核糖核苷对 HCV 聚 合酶的活性报道在 A. E. Eldrup篆Λ , "Structure-Activity Relationship of Purine Ribonucleosides for Inhibition of HCV RNA-Dependent RNA Polymerase, ,y J. Med. 泛￡?.，^1:2283-2295 (2004)中。据称可用于治疗丙型肝炎的核苷类似物公开在TO 2011/035231、WO 2005/003147、WO 2010/0081628、U. S. 7, 879, 815、WO 2010/075517、WO 2010/002877 和 WO 2009/132123 中。
【发明内容】
[0007] 在一个方面，本发明提供了式（I)的化合物：
或R1和R2连接形成具有下式的基团：
R3是 H、F、-OR 12、NH2、-CN、N3、-SR12或-C ξ CR 5; R4是 H、F、-OR 12、NH2、-CN、N3、-SR12、-O-(C 6-Cltl芳基）或-C 三 CR 5，使得 R3和 R4中的至 少一个是-C三CR5; R5是H、C「C6烷基、乙炔基、C 3-(：7环烷基、-C 6-C1Q芳基，其中所述C「C6烷基、所述乙炔 基、所述C3-C7环烷基和所述-C 6-C1(l芳基可以任选地被一个或多个R 6基团取代； R6的每次出现独立地选自C ^C6烷基、卤素 、-OR 12、N (R12) 2、-CN、C3-C7环烷基、苯基和苄 基； R7是H、C 6-C1(l芳基、5-或6-元单环杂芳基、9-或10-元二环杂芳基，其中所述C 6-C1(l 芳基、所述5-或6-元单环杂芳基和所述9-或10-元二环杂芳基可以任选地被卤素、C1-C6 烷基、-0- (C1-C6烷基）或-(C rC3亚烷基）-C (0) 0- (C rC6烷基）取代； R8是H、C ^C6烷基、C 3-C7环烷基、苯基或苄基； R9是H、C rC6烷基、C 3-c7环烷基、苯基或苄基； Rltl是 H、C ^C2tl烷基、C 2-Cjt基、-(C「C3亚烷基）m-(C3-C 7环烷基）或-(C「C3亚烷基） m-(C6-Cltl芳基）； R11是H、C「C6烷基、C 3-(：7环烷基、-(C「C3亚烷基）m-C 6-C1Q芳基、5-或6-元单环杂芳 基、9-或10-元二环杂芳基； R12的每次出现独立地是H、C rC6烷基、C 3-c7环烷基或C 6-c1(l芳基；和 m的每次出现独立地是0或1。
[0008] 式（I)的化合物（在本文中也被称作"2'_炔基取代的核苷衍生物"）及其药学上 可接受的盐可以，例如，在患者中用于抑制HCV病毒复制或复制子活性，用于抑制HCV NS5B 活性，和用于治疗或预防HCV感染。不受任何具体理论约束，据信，2' -炔基取代的核苷衍生 物会通过抑制HCV NS5B而抑制HCV病毒复制。
[0009] 因此，本发明提供了治疗或预防患者中的HCV感染的方法，所述方法包括：给所述 患者施用有效量的至少一种2' -炔基取代的核苷衍生物。
[0010] 在下述的随附详细描述中描述本发明的细节。
[0011] 在下面的描述、实施例和所附权利要求中进一步描述了本发明的其它实施方案、 方面和特征，或者从下面的描述、实施例和所附权利要求会明白本发明的其它实施方案、方 面和特征。
【具体实施方式】
[0012] 本发明涉及2' -炔基取代的核苷衍生物、包含至少一种2' -炔基取代的核苷衍生 物的组合物和使用2' -炔基取代的核苷衍生物治疗或预防患者中的HCV感染的方法。
[0013] 宙义和缩写 本文中使用的术语具有它们的普通含义，且这类术语的含义在其各自出现时是独立 的。尽管如此和除非另行指明，下列定义在本说明书和权利要求书中通篇适用。化学名、俗 名和化学结构可互换地用于描述相同结构。如果使用化学结构和化学名提到化学化合物并 在结构与名称之间存在歧义，以结构为准。除非另行指明，否则无论一术语是单独使用还是 与其它术语结合使用，这些定义都适用。因此，"烷基"的定义适用于"烷基"以及"羟基烷 基"、"卤代烷基"、烷基"等的"烷基"部分。
[0014] 如在本文中使用的且贯穿本公开内容，除非另有说明，否则下面的术语应当理解 为具有下述含义： "患者"是人或非人哺乳动物。在一个实施方案中，患者是人。在另一个实施方案中，患 者是黑猩猩。
[0015] 本文中使用的术语"有效量"表示，当施用给遭受病毒感染或病毒相关障碍的患者 时有效产生期望的治疗、改善、抑制或预防作用的2'-炔基取代的核苷衍生物和/或额外治 疗剂或其组合物的量。在本发明的联合治疗中，有效量可以表示各独立药剂或作为整体的 组合，其中所有药剂的施用量在一起是有效的，但是其中该组合的组分药剂可能不独自以 有效量存在。
[0016] 本文中关于HCV病毒感染或HCV-病毒相关障碍使用的术语"预防"表示，降低HCV 感染的可能性或严重程度。
[0017] 本文中使用的术语"烷基"表示用键替代它的氢原子之一的脂族烃基。烷基可以 是直链或支链，且含有约1至约20个碳原子。在一个实施方案中，烷基含有约1至约12个 碳原子。在不同的实施方案中，烷基含有1-6个碳原子（C 1-C6烷基）或约1至约4个碳原 子（C1-C4烷基）。烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异 丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基和新己基。烷基可以是未被取代的 或被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、烯基、炔基、 芳基、环烷基、氰基、羟基、-0-烷基、-0-芳基、-亚烷基-0-烷基、烷基硫基、-NH 2、-NH (烷 基）、_N(烷基）2、-NH(环烷基）、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(O) OH和-C (0)0-烷基。在一个实施方案中，烷基是直链的。在另一个实施方案中，烷基是支链 的。除非另有说明，否则烷基是未被取代的。
[0018] 本文中使用的术语"烯基"表示含有至少一个碳-碳双键且用键替代它的氢原子 之一的脂族烃基。烯基可以是直链或支链，且含有约2至约15个碳原子。在一个实施方 案中，烯基含有约2至约12个碳原子。在另一个实施方案中，烯基含有约2至约6个碳原 子。烯基的非限制性例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁 -2-烯基、正戊烯基、辛 烯基和癸烯基。烯基可以是未被取代的或被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，每 个取代基独立地选自卤素、烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-〇-烷基、-〇-芳基、-亚 烷基-0-烷基、烷基硫基、-NH 2、-NH(烷基）、-N(烷基）2、-NH(环烷基）、-O-C(O)-烷 基、_o _c (0)-芳基、-〇_C (0)-环烷基、-C (0) OH和-C (〇) 〇-烷基。术语" C2-C6條基"表不具 有2-6个碳原子的烯基。除非另有说明，烯基是未被取代的。
[0019] 本文中使用的术语"炔基"表示含有至少一个碳-碳三键且用键替代它的氢原子 之一的脂族烃基。炔基可以是直链或支链，且含有约2至约15个碳原子。在一个实施方案 中，炔基含有约2至约12个碳原子。在另一个实施方案中，炔基含有约2至约6个碳原子。 炔基的非限制性例子包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。炔基可以是未被取 代的或被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、烯基、炔 基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-亚烷基-O-烷基、烷基硫基、-NH2、-NH (烷 基）、_N(烷基）2、-NH(环烷基）、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(O) OH和-C(O)O-烷基。术语"(：2-(：6炔基"表示具有2-6个碳原子的炔基。除非另有说明，炔 基是未被取代的。
[0020] 本文中使用的术语"亚烷基"表示如上定义的烷基，其中所述烷基的氢原子之一已 经被键替换。亚烷基的非限制性例子包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH 2CH2CH2-、-CH2CH2CH 2CH2-、-CH ( CH3) CH2CH2-、-CH(CH3)-和-CH2CH (CH3) CH2-。在一个实施方案中，亚烷基具有1至约6个碳 原子。在另一个实施方案中，亚烷基是支链的。在另一个实施方案中，亚烷基是直链的。在 一个实施方案中，亚烷基是-CH 2-。术语WC1-C6亚烷基"表示具有1-6个碳原子的亚烷基。
[0021] 本文中使用的术语"芳基"表示包含约6至约14个碳原子的芳族单环或多环环系。 在一个实施方案中，芳基含有约6至约10个碳原子。芳基可以任选地被一个或多个"环系 取代基"取代，所述"环系取代基"可以相同或不同且如下文所定义。在一个实施方案中，芳 基可以任选地与环烷基或环烷酰基稠合。芳基的非限制性例子包括苯基和萘基。在一个实 施方案中，芳基是苯基。除非另有说明，芳基是未被取代的。
[0022] 本文中使用的术语"亚芳基"表示通过从芳基的环碳上移除一个氢原子而从如上 定义的芳基衍生出的二价基团。亚芳基可衍生自包含约6至约14个碳原子的单环或多环 环系。在一个实施方案中，亚芳基含有约6至约10个碳原子。在另一个实施方案中，亚芳 基是亚萘基。在另一个实施方案中，亚芳基是亚苯基。亚芳基可以任选地被一个或多个"环 系取代基"取代，所述"环系取代基"可以相同或不同且如下文所定义。亚芳基是二价的，并 且亚芳基上的任一可用键可连接至侧接亚芳基的任一基团。例如，基团"A-亚芳基-B"，其 中亚芳基是：
[0023] 在一个实施方案中，亚芳基可以任选地与环烷基或环烷酰基稠合。亚芳基的非限 制性例子包括亚苯基和亚萘基。在一个实施方案中，亚芳基是未被取代的。在另一个实施 方案中，亚芳基是：
[0024] 除非另有说明，亚芳基是未被取代的。
[0025] 本文中使用的术语"环烷基"表示包含3至约10个环碳原子的非芳族单环或多环 环系。在一个实施方案中，环烷基含有约5至约10个环碳原子。在另一个实施方案中，环 烷基含有3至约7个环原子。在另一个实施方案中，环烷基含有约5至约6个环原子。术 语"环烷基"也涵盖了与芳基(例如苯）或杂芳基环稠合的如上所定义的环烷基。单环环烷 基的非限制性例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基的非 限制性例子包括1-十氢萘基、降冰片基和金刚烷基。环烷基可以任选地被被一个或多个 "环系取代基"取代，所述"环系取代基"可以相同或不同且如下文所定义。在一个实施方案 中，环烷基是未被取代的。术语"3-6元环烷基"表示具有3-6个环碳原子的环烷基。除非 另有说明，否则环烷基是未被取代的。环烷基的环碳原子可被官能化为羰基。这样的环烷 基（在本文中也被称作"环烷酰基"）的一个示例性例子包括、但不限于环丁酰基：
[0026] 本文中使用的术语"卤素"是指-F、-Cl、-Br或-I。
[0027] 本文中使用的术语"卤代烷基"表示如上定义的烷基，其中所述烷基的一个或 多个氢原子已经被卤素替换。在一个实施方案中，卤代烷基具有1至6个碳原子。在 另一个实施方案中，卤代烷基被1至3个F原子取代。卤代烷基的非限制性例子包 括-CH 2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl和-CCl 3。术语"C「C@代烷基"表示具有1至6个碳原子的 卤代烷基。
[0028] 本文中使用的术语"羟基烷基"表示如上定义的烷基，其中所述烷基的一个或多个 氢原子已经被-OH基团替换。在一个实施方案中，羟基烷基具有1至6个碳原子。羟基烷 基的非限制性例子包括 _CH20H、-CH2CH20H、-CH2CH 2CH2OH 和-CH2CH(OH) CH3。术语 aC1-Cf^ 基烷基"表示具有1至6个碳原子的羟基烷基。
[0029] 本文中使用的术语"杂芳基"表示包含约5至约14个环原子的芳族单环或多环环 系，其中1至4个环原子独立地为0、N或S并且其余环原子为碳原子。在一个实施方案中， 杂芳基具有5至10个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基是单环的并且具有5或6个环 原子。在另一个实施方案中，杂芳基是双环的。杂芳基可以任选地被一个或多个"环系取 代基"取代，所述"环系取代基"可以相同或不同且如下文所定义。杂芳基通过环碳原子连 接，并且杂芳基的任何氮原子可以任选地被氧化成相应的N-氧化物。术语"杂芳基"也涵 盖与苯环稠合的如上定义的杂芳基。杂芳基的非限制性例子包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、 噻吩基、嘧啶基、吡啶酮（包括N-取代的吡啶酮）、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、 噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、三唑基、1，2, 4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪 基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2, Ι-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲 哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻 吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2, 4-三嗪基、苯 并噻唑基等，及其所有异构形式。术语"杂芳基"也表示部分饱和的杂芳基基团，例如，四氢 异喹啉基、四氢喹啉基等。在一个实施方案中，杂芳基是5-元杂芳基。在另一个实施方案 中，杂芳基是6-元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基包含与苯环稠合的5-6元杂芳基。 除非另有说明，杂芳基是未被取代的。
[0030] 本文中使用的术语"杂环烷基"表示包含3至约11个环原子的非芳族饱和单环或 多环环系，其中1至4个环原子独立地为0、S、N或Si，并且其余环原子为碳原子。杂环烷 基可以通过环碳、环硅原子或环氮原子相连。在一个实施方案中，杂环烷基是单环的并且具 有3至约7个环原子。在另一个实施方案中，杂环烷基是单环的，具有约4至约7个环原子。 在另一个实施方案中，杂环烷基是双环的并且具有约7至约11个环原子。在另一个实施方 案中，杂环烷基是单环的并且具有5或6个环原子。在一个实施方案中，杂环烷基是单环的。 在另一个实施方案中，杂环烷基是双环的。在环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。杂环 烷基环中的任何-NH基团可以以被保护的形式存在，诸如作为-N(BOC)、-N(Cbz)、-N(Tos) 基团等；这样的被保护的杂环烷基被视作本发明的一部分。术语"杂环烷基"也涵盖与芳基 (例如苯）或杂芳基环稠合的如上所定义的杂环烷基。杂环烷基可以任选地被一个或多个 "环系取代基"取代，所述"环系取代基"可以相同或不同且如下文所定义。杂环烷基的氮 或硫原子可以任选地被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。单环杂环烷 基环的非限制性例子包括氧杂环丁基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻 唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、δ -内酰胺、δ -内酯、硅杂环戊烷 (silacyclopentane)、娃杂吡略烧（silapyrrolidine)等，及其所有异构体。含甲娃烷基的 杂环烷基的非限制性示例性例子包括：
[0031] 杂环烷基的环碳原子可以被官能化为羰基。这样的杂环烷基的一个示例性例子 为：
[0032] 在一个实施方案中，杂环烷基是5-元单环杂环烷基。在另一个实施方案中，杂环 烷基是6-元单环杂环烷基。术语"3-6元单环环烷基"表示具有3-6个环原子的单环杂环 烷基。术语"4-6-元单环环烷基"表示具有4-6个环原子的单环杂环烷基。术语"7-11-元 二环杂环烷基"表示具有7-11个环原子的二环杂环烷基。除非另有说明，杂环烷基是未被 取代的。
[0033] 本文中使用的术语"环系取代基"表示与芳族或非芳族环系连接的取代基，其例 如替换环系上的一个可用氢。环系取代基可以相同或不同，且各自独立地选择。环系取 代基的例子包括烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、-亚烷基-芳基、-亚芳基-烷基、-亚 烷基-杂芳基、-亚烯基-杂芳基、-亚炔基-杂芳基、-OH、羟基烷基、卤代烷基、-0-烷 基、卤代烷基、 -亚烷基烷基、芳基、亚烷基-芳基、醜基、-C (〇)-芳基、齒 素、-NO2、-CN、-SF5、 -C (0) OH、-C (0) O-烷基、-C (0) O-芳基、-C (0) O-亚烷基-芳基、-S (0)-烧 基、-S(O)2-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O) 2-杂芳基、-S-烷 基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-亚烷基-芳基、-S-亚烷基-杂芳基、-S (〇) 2-亚烷基-芳 基、-S (0) 2-亚烷基-杂芳基、-Si (烷基）2、-Si (芳基）2、-Si (杂芳基）2、-Si (烷基）（芳 基）、-Si (烷基）（环烷基）、