一种苦参素冻干粉针剂的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂技术领域，更具体地说，是涉及一种苦参素冻干粉针剂的制备方法。
【背景技术】
[0002]苦参素是一种抗病毒中药，能有效降低HBV DNA水平，并能改善肝纤维化的多种血清指标，同时能调节免疫，诱生内源性干扰素。对于不能耐受或不愿意接受干扰素和核苷(酸)类治疗，又具有抗病毒适应症的患者，使用苦参素联合免疫调节药物具有较好的疗效。同时，苦参素还具有升高白细胞作用，可用于放化疗中的白细胞减少症状。
[0003]目前，苦参素已制成各种药物剂型用于临床治疗，其中，以注射用苦参素最为常用，市场需求量大。在药物制剂生产过程中，注射用苦参素被制成苦参素冻干粉针剂。现有的苦参素冻干粉针剂的制备方法包括:采用苦参素、辅料和注射用水，经冻干制成苦参素冻干粉针剂。在冻干过程中，水分不经过液体状态而直接升华，这样干燥后的物质的物理、化学性能和形状基本不变，有效成分损失小、复水性好，密封保存周期长。
[0004]但是，现有的制备方法在控制苦参素降解方面的程度有限，使产品中的无效成分含量增加，从而使得到的产品存在较高含量的杂质，主要表现在产品质量不稳定，产品合格率低。
【发明内容】
[0005]有鉴于此，本发明的目的在于提供一种苦参素冻干粉针剂的制备方法，本发明提供的制备方法能够有效控制产品杂质的含量，提高产品的质量稳定性及合格率。
[0006]本发明提供了一种苦参素冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤:
[0007]a)将苦参素、赋形剂和第一注射用水混合，进行pH值调节，得到混合溶液A ;
[0008]b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到苦参素冻干粉针剂；
[0009]所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为6: (3?5)。
[0010]优选的，步骤a)中所述苦参素、赋形剂和第一注射用水的质量比为4:(1?4):(15 ?20)。
[0011]优选的，步骤a)中所述赋形剂包括甘露醇、右旋糖酐、乳糖一水合物、葡萄糖、甘氨酸和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
[0012]优选的，步骤a)中所述pH值调节的过程具体为:
[0013]采用pH调节剂将苦参素、赋形剂和第一注射用水的混合溶液的pH值调节至4.0?6.0，得到混合溶液A。
[0014]优选的，所述pH调节剂包括盐酸、精氨酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、乳酸钠、醋酸钠、酒石酸钠和马来酸钠中的一种或多种。
[0015]优选的，步骤b)中所述过滤的过程具体为:
[0016]将混合溶液A与第二注射用水的混合溶液进行两次精滤；
[0017]所述第一次精滤的微孔滤芯孔径为0.4 μπι?0.5 μπι ;所述第二次精滤的微孔滤芯的孔径为0.2 μ m?0.25 μ m0
[0018]优选的，步骤b)中所述冷冻的温度为-45 0C?-40 °C，时间为Ih?2h。
[0019]优选的，步骤b)中所述干燥的温度为30 0C?40 °C，时间为2h?5h。
[0020]优选的，步骤b)中所述干燥的过程具体为:
[0021]将冷冻后的混合溶液A与第二注射用水的混合溶液升温至干燥温度，进行干燥处理，得到苦参素冻干粉针剂；
[0022]所述升温的速率为7°C /h?8°C /h。
[0023]优选的，所述步骤b)还包括:
[0024]将所述混合溶液A与第二注射用水混合前，对所述混合溶液A进行预处理；所述预处理的过程具体为:
[0025]将所述混合溶液A与活性炭混合后进行脱炭处理。
[0026]本发明提供了一种苦参素冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤:a)将苦参素、赋形剂和第一注射用水混合，进行PH值调节，得到混合溶液A ;b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到苦参素冻干粉针剂；所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为6: (3?5)。与现有技术相比，本发明提供的制备方法能够有效控制苦参素冻干粉针剂中杂质的含量，提高产品的质量稳定性及合格率。实验结果表明，采用本发明提供的制备方法得到的苦参素冻干粉针剂的杂质含量在0.41%以下。
【具体实施方式】
[0027]下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0028]本发明提供了一种苦参素冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤:
[0029]a)将苦参素、赋形剂和第一注射用水混合，进行pH值调节，得到混合溶液A ;
[0030]b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到苦参素冻干粉针剂；
[0031]所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为6: (3?5)。
[0032]在本发明中，将苦参素、赋形剂和第一注射用水混合，进行pH值调节，得到混合溶液A。本发明首先将苦参素、赋形剂和第一注射用水混合。在本发明中，所述苦参素为主药，本发明对所述苦参素的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。在本发明中，所述赋形剂优选包括甘露醇、右旋糖酐、乳糖一水合物、葡萄糖、甘氨酸和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，更优选为甘露醇和右旋糖酐中的一种或两种，最优选为甘露醇。在本发明中，所述苦参素、赋形剂和第一注射用水的质量比优选为4: (I?4): (15?20)，更优选为4:3:18o
[0033]在本发明中，所述将苦参素、赋形剂和第一注射用水混合的过程优选具体为:
[0034]将苦参素和赋形剂在搅拌的条件下，加入到第一注射用水中进行混合，得到混合溶液。本发明对所述搅拌的方法没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的人工搅拌或机械搅拌均可。在本发明中，所述搅拌的温度优选为35°C?45°C，更优选为40°C。
[0035]完成所述混合后，本发明将苦参素、赋形剂和第一注射用水的混合溶液进行pH值调节。在本发明中，所述pH值调节的过程优选具体为:
[0036]采用pH调节剂将苦参素、赋形剂和第一注射用水的混合溶液的pH值调节至4.0?6.0，得到混合溶液A。在本发明中，所述pH调节剂优选包括盐酸、精氨酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、乳酸钠、醋酸钠、酒石酸钠和马来酸钠中的一种或多种，更优选为盐酸。在本发明一个优选的实施例中，所述PH调节剂为盐酸；所述盐酸的浓度优选为lmol/L?2.5mol/L，更优选为2mol/L。在本发明中，采用pH调节剂优选将苦参素、赋形剂和第一注射用水的混合溶液的PH值调节至4.0?6.0，更优选为5.0o
[0037]得到所述混合溶液A后，本发明优选还包括:
[0038]将所述混合溶液A进行预处理。在本发明中，所述预处理的目的是提高混合溶液A的澄明度、吸附热原及助滤作用。在本发明中，所述预处理的过程优选具体为:
[0039]将所述混合溶液A与活性炭混合后进行脱炭处理。在本发明中，所述活性炭的加入量优选为混合溶液A质量的0.3%。?0.4%。，更优选为0.36%。。在本发明中，所述混合的时间优选为1min?20min，更优选为15min。本发明对所述脱碳处理的方法没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的去除溶液中活性炭的技术方案即可，优选为钛棒脱炭。
[0040]完成所述预处理后，本发明将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到苦参素冻干粉针剂。在本发明中，将所述混合溶液A与第二注射用水混合。在本发明中，所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为6: (3?5)，优选为3:
2。在本发明中，采用分步骤加水的方式能够使苦参素与赋形剂混合均匀，避免苦参素在溶解过程中结块或溶解不彻底，从而在制备过程中出现降解，使产品杂质含量增加。
[0041]在本发明中，将所述混合溶液A与第二注射用水混合后，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到苦参素冻干粉针剂。在本发明中，所述过滤的过程优选具体为:
[0042]将混合溶液A与第二注射用水的混合溶液进行两次精滤。本发明对所述精滤的方法没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的微孔滤芯精滤的技术方案即可。在本发明中，所述第一次精滤的微孔滤芯孔径优选为0.4 μ m?0.5 μ m，更优选为0.45 μ m ;所述第二次精滤的微孔滤芯的孔径优选为0.2 μ m?0.25 μ m，更优选为0.22 μ m。
[0043]完成所述过滤后，本发明将过滤后的混合溶液进行冷冻。本发明对所述冷冻的设备没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的冻干机。在本发明中，所述冷冻的温度优选为-45°C?-40°C，更优选为-43°C，；所述冷冻的时间优选为Ih?2h，更优选为1.5h。
[0044]完成所述冷冻后，本发明将冷冻后的混合溶液进行干燥，得到苦参素冻干粉针剂。在本发明中，所述干燥的温度优选为30°C?40°C，更优选为35°C ;所述干燥的时间优选为2h?5h，更优选为3h。在本发明中，所述干燥的过程优选具体为:
[0045]将冷冻后的混合溶液A与第二注射用水的混合溶液升温至干燥温度，进行干燥处理，得到苦参素