一种质子泵抑制剂肠溶片的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药学领域，涉及一种质子泵抑制剂肠溶片及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 质子泵抑制剂为苯并咪唑类化合物，用于消化性溃疡、食管反流病、胃泌素 瘤综合症和幽门螺杆菌的治疗。迄今为止，国外已上市的质子泵抑制剂有奥美拉唑 (Omeprazole)、埃索美拉挫（Esomeprazole)、泮托拉挫（Pantoprazole)、左旋泮托拉挫 (S-pantoprazole)、雷贝拉挫（Rabeprazole)、右旋雷贝拉挫（Dexrabeprazole)、兰索拉挫 (Lansoprazole)、右旋兰索拉挫（Dexlansoprazole)、艾普拉挫（Ilaprazole)等，国内上市 的质子泵抑制剂有奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等，正在申报注册 的有右旋雷贝拉唑、右旋兰索拉唑等。奥美拉唑于1988年在美国上市，是上市最早的苯并 咪唑类质子泵抑制剂。
[0003] CN201310319782. 0的发明专利公开了一种质子泵抑制剂肠溶微丸，包括空白丸 心、载药层、隔离层和肠溶层，其特征在于，其中含有至少一种碱性化合物，其中碱性化合物 不超过微丸总重的5%，所述碱性化合物的粒径D90不高于75um，该发明的肠溶微丸制剂不 仅可以降低碱性化合物对药物的吸附作用，提高药物的体外释放度，还可以提高质子泵抑 制剂周围环境的碱性，增强药物的稳定性。CN201310319782. 0的发明专利说明质子泵抑制 剂在碱性较强的环境中能够保持稳定。不稳定性是这类化合物的一个共同特点，如在光照、 热、酸、氧化等条件下均很容易降解，导致药物的颜色发生变化，如变红、变紫、变黑等。质子 泵抑制剂具有苯并咪唑类化合物结构，具有弱碱性，在PH大于9以上的条件下趋于稳定。也 有一些药物如雷贝拉挫、右旋雷贝拉挫的稳定性更差，需要pH大于10的条件下才会稳定， 因此，做成药物组合物之后，需要保持载药层、保护层和/或隔离层较高的碱性环境，通常 我们在载药层、保护层和/或隔离层加入碱性物质，如碳酸镁、碳酸钙、氧化钙、碳酸钠、碳 酸氢钠、氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钙、磷酸盐等。
[0004] 与载药层的碱性环境不同，肠溶层选用的肠溶材料如聚丙烯酸树脂、羟丙甲纤维 素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等，这种物质的分子表面含有酯基和游离的羧基，PH 值约为3至5,呈酸性。如在质子泵抑制剂载药层的外层直接包上肠溶衣，载药层的酸性成 份与肠溶衣的弱酸性成份发生化学反应，导致质子泵抑制剂的稳定性下降。为此，质子泵抑 制剂的载药层与肠溶层之间的隔离层对质子泵抑制剂的稳定性至关重要。
[0005] CN201310337036. 4的发明专利涉及药物领域，特别涉及一种质子泵抑制剂肠溶微 丸及其制剂、制备方法。该质子泵抑制剂肠溶微丸由空白丸芯、载药层、保护层、隔离层、阻 水层和肠溶层组成；阻水层的材料为玉米朊；载药层由质子泵抑制剂、第一粘合剂、第一稳 定剂、第一抗粘剂和增溶剂组成，或者由质子泵抑制剂、第一粘合剂、第一稳定剂、填充剂、 崩解剂和第一遮光剂组成；保护层由第二粘合剂、第二稳定剂、增塑剂、第二遮光剂和消泡 剂组成；隔离层的材料为包衣材料；肠溶层由肠溶材料、塑化剂和第二抗粘剂组成。该发明 提供的质子泵抑制剂肠溶微丸及其制剂性质稳定，质量可靠，生物利用度高，可避免"突释 效应"和吸潮作用。CN201310337036. 4的发明专利说明，吸潮会影响质了泵抑制剂的稳定 性。研宄发现，质子泵抑制剂微丸的含水量超过一定限度时，如超过4. O%，质子泵抑制剂的 稳定性会显著下降，主要表现是有关物质的增加，特别是加速实验6个月后，有关物质增加 1 %以上，有些稳定性不好的药物如雷贝拉唑等有关物质甚至超过1. 5%。因此，控制药物水 分的含量和/或防止吸潮是保证质子泵抑制剂药品质量和稳定性的重要手段。然而，现有 的质子泵抑制剂肠溶制剂的隔离层使用的包衣材料除了少数采用玉米朊等防水材料以外， 基本上采用的包衣材料是以羟丙甲纤维素为主要成份，如欧巴代系列产品。我们知道，羟丙 甲纤维素为水溶性的，无法阻滞质子泵抑制剂产品的吸潮。以水溶性的羟丙甲纤维素作为 隔离层的包衣材料制备的质子泵抑制剂产品，在相对湿度较高或放置在水（溶出介质）中， 水分子通过肠溶层渗透进入隔离层，隔离层中的磷酸盐缓冲离子对溶于水后成为游离的离 子，这种离子与聚丙烯酸树脂的羧基离子相结合，产生离子迀移作用，肠溶材料裂解，最终 质子泵抑制剂药物释放。
[0006] 在已公开的发明专利中，涉及奥美拉唑及其药学可接受的盐为活性成份制备肠溶 片的专利如下：
[0007] 申请号为CN201110347369. 6(专利申请人：南京正宽医药科技有限公司）的发明 专利，涉及一种含奥美拉唑的肠溶片剂，含有奥美拉唑、羟丙基-β -环糊精、醋酸纤维素酞 酸酯、甘露醇和羟丙甲纤维素，其中奥美拉唑与羟丙基-β -环糊精的摩尔比为1 : (〇. 8~ 2)，且按重量比计，奥美拉唑：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯：甘露醇=1 : (8~15): (12~20)。该专利利用固体分散体技术制备奥美拉唑肠溶颗粒，压片得到奥美拉唑肠溶 片。
[0008] 申请号为CN201010109148. 0(专利申请人：山东新时代药业有限公司）的发明专 利，涉及一种奥美拉唑的肠溶片剂及制备方法，本发明提供一种奥美拉唑的肠溶片剂及制 备方法，该肠溶片是由以奥美拉唑为活性成分的内层片芯和外层肠溶衣组成，片芯和肠溶 衣之间无保护隔离层。其中内层片芯是奥美拉唑的环糊精包合物和其他药学上可接受的辅 料制成，肠溶衣层不含增塑剂，用量为片重的5%~15%。本发明的优点是提高了奥美拉唑 的稳定性和溶出度，大大减少了碱性材料和各种惰性辅料的用量，奥美拉唑在肠道内平稳 快速释放，提高了生物利用度。该专利同样利用环糊精包合物技术，用环糊精将奥 美拉唑原料药进行包合，减少了碱性材料的应用，省去了隔离层包衣。
[0009] 申请号为CN 201310345211.4 (专利申请人：上海海虹实业（集团）巢湖今辰药业 有限公司）的发明专利，涉及本发明公开了奥美拉唑镁肠溶片及其制作方法。由重量份比 为20 :80 :100 :10 :30 :1的奥美拉唑镁、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮、无水碳酸钠、硬 脂酸镁组成的奥美拉唑镁肠溶片的制作方法。该专利未提及隔离层和肠溶层包衣的处方与 工艺。
[0010] 申请号为CN 201210530305.4(专利申请人：山西云鹏制药有限公司）的发明专 利，涉及一种含奥美拉唑的蓝色肠溶片剂的制备方法，所采用的技术方案为：按照以下重量 份称取所用原料：奥美拉唑35~45份，微晶纤维素10~15份，淀粉10~15份，羧甲基淀 粉钠1~5份，碳酸钠2~5份，滑石粉0. 5~1份，羟丙基甲基纤维素0. 75~2份，丙烯酸 树脂II 10~15份，乙醇15~20份，亮蓝0. 1~0. 2份；再经过混料，将所述干颗粒经过压 片后，使用所述滑石粉和剩余所述羟丙基甲基纤维素溶于5~10份所述乙醇所得的溶液， 进行喷雾制内包衣，再使用所述亮蓝和丙烯酸树脂II溶于剩余所述乙醇所得的溶液，进行 喷雾制外包衣，得到成品奥美拉唑片剂。该专利隔离层采用羟丙甲纤维素为包衣材料，肠溶 材料选择的是丙烯酸树脂II。
[0011] 申请号为CN 201310169866. 0(专利申请人：青岛双鲸药业有限公司）的发明专 利，涉及一种奥美拉唑肠溶片的制备方法，各组分重量比为：奥美拉唑10~50%;微粉硅胶 1. 25~6. 25% ;乳糖30~78% ;共聚维酮2~3% ;交联聚维酮5~12% ;十八烷基富马 酸钠1. 5~2. 0%;硬脂酸镁0. 5~1. 0%;采用干法制粒工艺，将奥美拉唑微粉化后与微粉 硅胶混匀过筛；将共聚维酮、交联聚维酮、乳糖、十八烷基富马酸钠过筛后，与奥美拉唑、微 粉硅胶混匀，加入干法制粒机中，经3-4次制粒，用60目筛整粒，得干颗粒；将干颗粒、硬脂 酸镁用三维混合机混匀，加入压片机中压片；然后包衣即得到奥美拉唑肠溶片。本发明配方 简单，制备工艺解决了奥美拉唑肠溶片高规格如40mg/片规格产品的工业化生产问题，制 剂的质量可控，产品均匀度好，杂质含量低。该专利未提及隔离层和肠溶层的处方与工艺。
[0012] 申请号为CN 201310000100. X(专利申请人：青岛大学）的发明专利，涉及一种奥 美拉唑肠溶双层缓释片剂，本发明公开了一种奥美拉唑肠溶双层缓释片剂，由速释层和缓 释层作为片芯，片芯外包有隔离衣，隔离衣外包有肠溶衣；所述速释层含有如下重量份的组 分：奥美拉唑1份，崩解剂1~3份，填充剂1~8份，碳酸钾5~15份，粘合剂适量和硬 脂酸镁〇. 1~1份；所述缓释层含有如下重量份的组分：奥美拉唑3份，羟丙基甲基纤维素 3-12份，填充剂3-24份，碳酸钾9-30份，粘合剂适量和硬脂酸镁0. 3-3份。本发明减少了 患者用药次数，降低了药物对肠道的刺激性，并且血药浓度平稳，没有峰谷现象。该专利所 述隔离层由胃溶性包衣材料组成。
[0013] 申请号为CN 99812893. 7 (专利申请人：阿斯特拉曾尼卡有限公司）的发明专利， 涉及包含奥美拉唑的药用制剂，具体涉及一种肠溶包衣口服药物制剂，其中含有作为活性 组分的选自奥美拉唑、奥美拉唑的碱性盐、奥美拉唑的一种单一对映体和奥美拉唑单一对 映体的碱性盐的化合物，并且制剂中包含核心材料和在所述核心材料上的隔离层和肠溶衣 层，其中所停核心材料含有活性组分及任选存在的碱性化合物，并且活性组分与一种或多 种可药用赋形剂如粘合剂混合。在所述药物制剂的制备中使用了具有特定浊点的羟丙基纤 维素（HPC)。而且，本申请描述了制剂的制备方法和所要求保护的制剂在医药中的应用。该 专利所述隔离层包含特定质量的羟丙基纤维素（HPC)，以及任选使用的药用赋形剂。更具体 地说，可通过特定浊点来定义HPC的质量。而且，本发明涉及特定质量的HPC在生产包含奥 美拉唑的药用制剂中的应用和该药用制剂在医学中的应用。
[0014] 申请号为CN 201410836476. 9 (专利申请人：四川迪康科技药业股份有限公司）的 发明专利，具体涉及奥美拉唑肠溶制剂及其制备方法，本发明肠溶制剂以奥美拉唑为主药， 采用三层包衣制备而成，三层包衣层由内至外分别为：碱性保护层，隔离层，肠溶层；其中： 碱性保护层包括成膜剂、润滑剂、遮光剂、碱性稳定剂、溶剂，包衣液的pH值为8. 0~13. 0 ; 隔离层包括成膜剂、润滑剂、增塑剂、遮光剂、溶剂，包衣液的PH值为7. 0~8. 0 ;肠溶层包 括成膜剂、增塑剂、润滑剂、遮光剂、稳定剂、溶剂，包衣液的pH值为5. 0~6. 0。该专利所述 的奥美拉唑含药片芯外采用三层包衣制备而成，其中，所述隔离层包含成膜剂、润滑剂、增 塑剂、遮光剂。
[0015] 申请号为CN 98805564. 3 (专利申请人：阿斯特拉公司）的发明专利，涉及奥美拉 唑的药物制剂，具体涉及一种口服肠衣药物制剂，所述制剂包含活性组分和可有可无的碱 反应化合物的芯材，所述活性组分是在与可药用赋形剂如粘合剂的混合物中，并且在所述 芯材上包有隔离层和肠衣层。利用具有特定浊点的低粘度羟丙基甲基纤维素来制备药物制 剂。此外，申请者描述了其制备方法和所述权利要求的制剂在药物中的应用。该专利所述 隔离层包含特定质量的羟丙基纤维素（HPC)，以及任选使用的药用赋形剂。
[0016] 申请号为CN 200910026884. 7 (专利申请人：苏州中化药品工业有限公司）的发明 专利，涉及一种奥美拉唑肠溶速释片的制备方法，具体涉及一种奥美拉唑肠溶速释片的制 备方法，其特征是，在常规方法的制备过程中，将奥美拉唑分散于粘合剂混悬液中，经流化 床顶喷制粒，颗粒粒径为80~120目。除此之外，本发明的隔离层包括第一层隔离层和第 二层隔离层，第一层隔