用于治疗cns疾病的催产素受体激动剂的制作方法

文档序号:9220737阅读:810来源:国知局
用于治疗cns疾病的催产素受体激动剂的制作方法
【专利说明】用于治疗CNS疾病的催产素受体激动剂
[0001] 本发明涉及式I的化合物或其药用酸加成盐,外消旋混合物或其相应的对映异 构体和/或光学异构体用于治疗孤独症,精神紧张(stress),包括创伤后精神紧张性障 碍,焦虑,包括焦虑症和抑郁症,精神分裂症,精神障碍和记忆丧失,酒精戒断(alcohol withdrawel),药物成瘾的用途和用于治疗普拉德-威利(Prader-Willi Syndrom)综合征 的用途,
[0002]
[0003] 其中
[0004] A1是苯基或五或六元杂芳基,所述五或六元杂芳基含有1、2或3个选自N或S的 杂原子;
[0005] R1是氢,低级烷基,卤素,卤素取代的低级烷基或环烷基;
[0006] A2是苯基;
[0007] R2是卤素,低级烷基,卤素取代的低级烷基,卤素取代的低级烷氧基,氰基,卤素取 代的S-低级烷基,卤素取代的S (0) 2-低级烷基;
[0008] η 是 1 或 2。
[0009] 含有吡唑基团的取代的苯磺酰胺在文献中,例如在W02010118063, ΒΕ655242, US3014038, GB893755, DE1115739, DE1115261 和 GB865341 中,被描述为利胆剂并且被描述 为用于治疗癌症和低血糖症,用于改善急性和慢性肝紊乱以及在肝疾病的情况中用于激活 肝功能。
[0010] 已经发现,本化合物是催产素(oxytocin)受体激动剂,该化合物是保留催产素生 物活性的催产素类似物。这种类似物分子能够以类似于内源性催产素的方式作用,包括结 合催产素受体。催产素的类似物具有全新的分子结构。
[0011] 催产素是九氨基酸环肽激素,具有在位置1和6之间形成二硫键的两个半胱氨酸 残基。人催产素包含序列 Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pr〇-Leu-Gly〇
[0012] 催产素是有效的子宫收缩剂,用于控制宫缩无力和失血过多,临床上用以引起 分娩,并且已经显示促进泌乳的开始和维持(Gimpl等人,Physiol. Rev.,81,(2001), 629-683, Ruis 等人,BMJ,283,(1981),340-342)。卡贝缩宫素(1-脱氨基-1-卡巴 (carba)-2-酪氨酸(0-甲基)_催产素)也是有效的子宫收缩剂,临床上用于控制宫缩无力 和失血过多。
[0013] 催产素激动剂可以用于治疗普拉德-威利综合征,其是在25. 000个儿童中影响一 个的罕见遗传病。
[0014] 进一步研宄表明,催产素激动剂可用于治疗炎症和疼痛,包括腹部和背部疼痛 (Yang,Spine,19,1994,867_71),男性性功能障碍(Lidberg 等人,Pharmakopsychiat., 10,1977, 21-25)和女性性功能障碍(Anderson-Hunt,等人,BMJ,309,1994,929),肠 易激综合征(IBS,Louvel等人,Gut,39,1996, 741-47),便秘和胃肠道梗阻(Ohlsson 等人,Neurogastroenterol.Motil.,17,2005,697_704),孤独症(Hollander 等人, Neuropsychopharm.,28,2008,193-98),精神紧张,包括创伤后精神紧张性障碍(PTSD) (Pitman 等人,Psychiatry Research,48,107-117),焦虑,包括焦虑症和抑郁症(Kirsch 等 人,J. Neurosci.,25,49,11489-93,Waldherr 等人,PNAS,104,2007,16681-84),手术失血或 产后出血的控制(Fujimoto 等人,Acta Obstet. Gynecol.,85, 2006,1310-14),引产和维持 (Flamm等人,Obstet. Gynecol.,70,1987, 70-12),伤口愈合和感染,乳腺炎和胎盘娩出,以 及骨质疏松症。此外,催产素激动剂可以用于诊断癌症和胎盘机能不全。
[0015] 此外,论文"Intranasal Oxytocin blocks alcohol withdrawal in human subject Si^Al coho I Clin Exp Res,Vol,No. 2012)和"Breaking the loop :0xytocin as a potential treatment for drug addiction''(Hormones and Behavior,61,2012,331-339) 建议用催产素激动剂治疗酒精戒断和药物成瘾。
[0016] 催产素和其受体存在于精神分裂症的症状密切相关的脑区域中,比如伏隔核和海 马。催产素受体激动剂可以用于治疗孤独症,精神紧张,包括创伤后精神紧张性障碍,焦 虑,包括焦虑症和抑郁症,精神分裂症,阿尔茨海默病,精神障碍,记忆丧失和代谢性疾病 (W02012/016229)。
[0017] 还在表达人血管加压素 Ia和人血管加压素2受体的细胞系上功能性地测试了式 I的化合物以测量可能的激动剂活性并且发现其对人催产素受体具有选择性。
[0018] 本发明的目标是式I的化合物及落在式I范围内的新的具体化合物及其药用盐用 于治疗与催产素受体相关的CNS疾病和用于治疗普拉德-威利综合征的用途,所述与催产 素受体相关的CNS疾病有孤独症,精神紧张,包括创伤后精神紧张性障碍,焦虑,包括焦虑 症和抑郁症,精神分裂症,精神障碍和记忆丧失,酒精戒断,药物成瘾。
[0019] 进一步的目标是制备式I的新化合物和用于治疗上述疾病的含有它们的药物。
[0020] 本发明可以提供选择性的,有效的化合物,在某些CNS疾病包括孤独症,精神紧 张,包括创伤后精神紧张性障碍,焦虑,包括焦虑症和抑郁症,精神分裂症,精神障碍和记忆 丧失,酒精戒断,药物成瘾的治疗方面和普拉德-威利综合征的治疗方面提供替代和/或改 善。
[0021] 如本文中使用的,术语"低级烷基"表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基 团,例如,甲基,乙基,丙基,异丙基,正丁基,异丁基,2-丁基,叔丁基等。
[0022] 如本文中使用的,术语"含有1、2或3个选自N或S的杂原子的五或六元杂芳基" 是指选自以下的芳环:吡啶,噻唑,嘧啶或1,2,4_噻二唑。
[0023] 术语"卤素"包括氯,氟,碘和溴。
[0024] 术语"卤素取代的低级烷基"表示如上所定义的低级烷基,其中至少一个氢原子被 卤素原子代替,例如CF 3,(:册2或CHFCH 3。
[0025] 术语"卤素取代的低级烷氧基"表示基团0- "卤素取代的低级烷基",其中"卤素取 代的低级烷基"是如上所定义的。
[0026] 术语"药用酸加成盐"包括与无机或有机酸的盐,所述无机或有机酸比如盐酸、硝 酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸 等。
[0027] 本发明的一个实施方案是式I的化合物用于治疗孤独症,精神紧张,包括创伤后 精神紧张性障碍,焦虑,包括焦虑症和抑郁症,精神分裂症,精神障碍和记忆丧失,酒精戒 断,药物成瘾和用于治疗普拉德-威利综合征的用途。
[0028] 本发明的另一个实施方案是式I的化合物用于制备药物的用途,所述药物用于治 疗孤独症,精神紧张,包括创伤后精神紧张性障碍,焦虑,包括焦虑症和抑郁症,精神分裂 症,精神障碍和记忆丧失,酒精戒断,药物成瘾并且用于治疗普拉德-威利综合征。
[0029] 本发明的另一个实施方案是用于治疗孤独症,精神紧张,包括创伤后精神紧张性 障碍,焦虑,包括焦虑症和抑郁症,精神分裂症,精神障碍和记忆丧失,酒精戒断,药物成瘾 和用于治疗普拉德-威利综合征的方法,所述方法包括施用有效量的式I的化合物。
[0030] 本发明的另一个实施方案是药物组合物,其包含选自以下的式I的新化合物:
[0031] 4-氯-N- (2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
[0032] N- (2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
[0033] 4-乙基-N- (2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
[0034] 4-丙基-N- (2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
[0035] 2-氯-N- (2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
[0036] 4-二氟甲氧基-N- (2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
[0037] 4-氯-N- [2- (4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
[0038] 4-氰基-N- (2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
[0039] N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H_吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺
[0040] 4-氯-N- [2- (4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
[0041] 4-乙基-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
[0042] N- (2-嘧啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
[0043] 2,4-二氯-N- (2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
[0044] 4-氯-2-氟-N- (2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
[0045] 4- (1-氟-乙基)-N- (2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
[0046] N-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-2H_吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺
[0047] 4-氯-N- [2- (4-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
[0048] 4-乙基-N- [2- (4-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
[0049] 4-氰基-N- [2- (4-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
[0050] N- (2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基硫烷基-苯磺酰胺
[0051] 4-三氟甲基-N-[2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺
[0052] 2-氟-N- (2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
[0053] N- (2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲磺酰基-苯磺酰胺
[0054] 3-氟-N- (2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
[0055] N-[2-(3-环丙基_[1,2,4]噻二唑-5-基)-2H-吡唑-3-基]-4-乙基-苯磺酰 胺,和
[0056] 4-氯-2-氟-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-苯磺酰胺,
[0057] 以及治疗惰性载体。
[0058] 本发明的一个实施方案是式I的新化合物,所述化合物有:
[0059] 4-氯-N- (2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰胺
[0060] N- (2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺
[0061] 4-乙基-N- (2-吡啶-2
当前第1页1 2 3 4 5 
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1