口腔护理制品及其应用与制备方法
【专利说明】口腔护理制品及其应用与制备方法
[0001] 本申请是申请日为2009年2月6日，申请号为200980105016. 6,发明名称为"口 腔护理制品及其应用与制备方法"的发明专利的分案申请。
[0002] 本申请要求2008年2月8日提交的美国申请顺序号61/027,427的权益，该申请 的内容通过引用结合到本文中。 发明领域
[0003] 本发明涉及使用包含游离形式或盐形式的碱性氨基酸以及氟化物源的组合物进 行口腔护理的方法，以及使用和制备这些组合物的方法。
[0004] 发明背景
[0005] 精氨酸和其它碱性氨基酸一直被推荐用于口腔护理，并且被认为在对抗龋洞 (cavity)形成和牙敏感症中具有显著益处。然而，将这些碱性氨基酸与具有口腔护理益处 的无机物（例如氟化物和钙）混合形成具有可接受的长期稳定性的口腔护理制品被证实极 有挑战性。具体来说，碱性氨基酸可提高PH，并且有助于可与氟离子反应形成不溶性沉淀的 钙离子的解离。此外，较高的pH具有引起刺激的可能性。然而，在中性pH或酸性pH下，利 用精氨酸碳酸氢盐的系统（是本领域教导中优选的）可释放二氧化碳，导致容器膨胀和爆 裂。此外，可以预期降低pH至中性或酸性条件可能降低制剂的功效，因为精氨酸可形成精 氨酸-不溶性钙络合物，该络合物对牙齿表面的亲和力较低，而且，降低pH会降低制剂可能 在口中缓冲致龋乳酸的任何作用。部分由于这些未克服的制剂障碍，以及部分由于精氨酸 在本领域被普遍视为是氟化物的潜在替代物，而不是共同活性物（co-active)，因此几乎不 存在动机生产同时包含精氨酸和氟化物的口腔护理制品。例如，市售的基于精氨酸的牙膏 (例如含有€3￥丨813偷的〇611〇11<!6_和？1'〇(：11146?)含有精氨酸碳酸氢盐和碳酸妈，但 无氟化物，也无任何任何抗微生物剂。
[0006] 定量光诱导焚光是可见光焚光，可以检测早期釉质病变（enamel lesion)并且纵 向监测进展或消退。正常牙当用蓝色光照射时发出绿色荧光；脱矿质釉质阻断这种荧光，牙 齿的脱矿质区域可观察到暗斑，因此可定量测定其大小，并监测其进展。已丧失矿质的区域 具有较少的荧光，与健全牙齿表面相比显得较暗。使用软件定量测定白斑（white spot)的 荧光或与病变相关的面积/体积。一般招募存在白斑病变的受治疗者组成研宄小组。用真 牙进行体内测定。在开始临床实验开始时测量病变面积/体积。在使用制品6个月结束时 测量病变面积/体积的减少（改善）。数据通常用相对于基线的改善百分比报告。
[0007] 电願齿监测法（Electrical Caries Monitoring)是一项用来基于电阻测量牙矿 物质含量的技术。电导测量法利用这样的事实，即由于釉质和牙质脱矿质和侵蚀所造成的 充满流体的孔隙区域比健全区域更为导电。随着牙失去矿物质，由于孔隙增加，所以牙对 电流的阻力变得较弱。因此，患者牙的导电性的提高可指示脱矿质。一般对存在病变的齿 根表面进行研宄。用真牙进行体内测定。测定6个月治疗之前和之后的电阻变化。另外， 采用触觉探测器（tactile probe)，对齿根表面进行传统的願齿评分（classical caries score)。以三分标度对硬度进行分类：硬、韧或软。在这种类型的研宄中，通常用ECM测量 的电阻（数值越高越好）和根据触觉探测器评分的病变硬度改善来报告结果。
[0008] 发明简述
[0009] 预料不到地发现，与氟化物组合的碱性氨基酸（例如精氨酸）在减轻、修复或抑制 早期釉质病变中提供料想不到的益处，例如根据定量光诱导荧光法（QLF)或电子龋齿监测 器（ECM)所检测。
[0010] 因此，与缺乏有效量的氟和/或精氨酸的组合物相比，本发明的组合物可用于减 轻釉质早期病变（通过QLF或ECM测定）的方法。
[0011] 在无意受特定理论的束缚下，据推测，精氨酸有益作用中的重要因素是精氨酸和 其它碱性氨基酸可被某种类型的细菌代谢，例如血链球菌（s. sanguis)，血链球菌不是致龋 菌并且与致龋菌（例如变异链球菌（S.mutans))竞争牙上和口腔中的位置。精氨酸分解菌 (arginolytic bacteria)可以利用精氨酸和其它碱性氨基酸产生氨，因而使其环境的pH 升高，而致龋菌使糖代谢产生乳酸，这促使菌斑pH降低并且对牙产生脱矿质作用，最终导 致龋洞。一般认为经常使用本发明的组合物，随时间的推移可导致精氨酸分解菌相对增加 和致龋菌相对减少，产生较高的菌斑pH，有效地使牙免除致龋菌及其不利作用。一般认为这 种pH升高作用可与氟化物在促进再矿化和加固牙釉质中的作用从机制上区别开来，并且 是对氟化物作用的补充。
[0012] 虽不考虑确切的机制，但却预料不到地发现，在口腔护理制品中氟化物和碱性氨 基酸（例如精氨酸）的组合产生预料不到的益处，超出并且在质量上不同于用单独包含有 效量的任一种化合物的组合物所观察到的益处，所述益处体现在促进再矿化；在龋洞形成 过程发展到牙质之前修复早期釉质病变并因此促进口腔健康方面。此外还发现可以通过加 入小颗粒研磨剂进一步加强这种作用，所述研磨剂起有利于填补釉质中的微裂纹和牙质中 的微管的作用。
[0013] 因此，本发明包括治疗或减轻早期釉质龋的方法，所述方法包括将有效量的口腔 用组合物应用于有需要的受治疗者的口腔，所述口腔用组合物包含游离形式或盐形式的碱 性氨基酸（例如精氨酸）和有效量的氟化物。
[0014] 在一个实施方案中，早期釉质龋通过定量光诱导荧光法（QLF)或电龋齿监测法 (ECM)进行检测。
[0015] 在另一个实施方案中，本发明提供改善例如与早期釉质病变相关的QLF值或ECM 值的方法，该方法包括将有效量的游离形式或盐形式的碱性氨基酸（例如精氨酸）和有效 量的氟化物应用于有需要的受治疗者的口腔。
[0016] 在另一个实施方案中，本发明提供防止龋洞的方法，所述方法包括测量患者的QLF 值或ECM值，并且改进这类患者的QLF值或ECM值以达到胜于使用不含精氨酸的氟化物或 使用不含氟化物的精氨酸可达到的程度。
[0017] 在另一个实施方案中，本发明提供减小存在的早期釉质病变的大小的方法，例如 通过QLF或ECM值所测定，所述方法包括将有效量的游离形式或盐形式的碱性氨基酸（例 如精氨酸）和有效量的氟化物应用于有需要的受治疗者的口腔。
[0018] 在另一个实施方案中，本发明提供通过定期（例如每日）使用口腔护理制品以改 善全身健康（例如心血管健康）的方法，所述方法包括将有效量的游离形式或盐形式的碱 性氨基酸（例如精氨酸）和有效量的氟化物应用于受治疗者的口腔。
[0019] 发明详述
[0020] 可以单独、序贯或同时给予碱性氨基酸和氟化物。在一个实施方案中，将它们作为 单一组合物（组合物1.0)的组成部分给予有需要的受治疗者的口腔，所述组合物包含有效 量的游离形式或盐形式的碱性氨基酸（例如精氨酸）和有效量的氟化物，例如下列组合物 中的任一种：
[0021] 1. 0. 1.组合物1. 0,其中碱性氨基酸为精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组 氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐和/或其组合。
[0022] 1. 0. 2.组合物1. 0或1. 0. 1，其中碱性氨基酸具有L-构型。
[0023] 1.0. 3.前述组合物中的任一种，其以包含碱性氨基酸的二肽或三肽的盐的形式提 供。
[0024] 1.0. 4.前述组合物中的任一种，其中碱性氨基酸是精氨酸。
[0025] 1.0. 5.前述组合物中的任一种，其中碱性氨基酸是L-精氨酸。
[0026] 1.0. 6.前述组合物中的任一种，其中碱性氨基酸是部分或完全盐形式。
[0027] 1. 0. 7.组合物1. 0. 6,其中碱性氨基酸是精氨酸磷酸盐。
[0028] 1.0. 8.组合物1.0. 6,其中碱性氨基酸是精氨酸盐酸盐的形式。
[0029] 1. 0. 9.组合物1. 0. 6,其中碱性氨基酸是精氨酸硫酸盐。
[0030] 1. 0. 10.组合物1. 0.6,其中碱性氨基酸是精氨酸碳酸氢盐。
[0031] 1. 0. 11.前述组合物中的任一种，其中碱性氨基酸的盐通过用酸或酸的盐中和碱 性氨基酸在制剂中原位形成。
[0032] 1. 0. 12.前述组合物中的任一种，其中通过使碱性氨基酸中和形成碱性氨基酸的 盐，以在与氟化物盐混合前形成预混料。
[0033] 1.0. 13.前述组合物中的任一种，其中碱性氨基酸存在的量相当于以游离碱形式 计算的碱性氨基酸重量占组合物总重量的约〇. 1%~约20%，例如约1%重量~约10%重 量。
[0034] 1. 0. 14.组合物1. 0. 11，其中碱性氨基酸存在的量约为组合物总重量的7. 5%重 量。
[0035] 1. 0. 15.组合物1. 0. 11，其中碱性氨基酸存在的量约为组合物总重量的5%重量。
[0036] 1. 0. 16.组合物1. 0. 11，其中碱性氨基酸存在的量约为组合物总重量的3. 75%重 量。
[0037] 1. 0. 17.组合物1. 0. 11，其中碱性氨基酸存在的量约为组合物总重量的1. 5%重 量。
[0038] 1. 0. 18.前述组合物中的任一种，其中氟化物盐为氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟 磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、胺氟化物（例如N'-十八烷基亚丙基二胺_N，N，N'-三 (2-乙醇）-二氢氟化物）、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐及其组合。
[0039] 1. 0. 19.前述组合物中的任一种，其中氟化物盐是氟磷酸盐。
[0040] 1. 0. 20.前述组合物中的任一种，其中氟化物盐是单氟磷酸钠。
[0041] 1. 0. 21.前述组合物中的任一种，其中氟化物盐是氟化钠。
[0042] 1.0. 22.前述组合物中的任一种，其中氟化物盐存在的量为组合物总重量的约 〇. 01%重量~约2%重量。
[0043] 1.0. 23.前述组合物中的任一种，其中氟化物盐提供氟离子的量为组合物总重量 的约0. 1 %重量~约0. 2 %重量。
[0044] 1.0.24.前述组合物中的任一种，其中可溶性氟化物盐提供氟离子的量由约 50ppm 到约 10, OOOppm 不等。
[0045] 1. 0. 25.前述组合物中的任一种，所述组合物是具有约lOOppm~约250ppm有效氟 离子的漱口剂。
[0046] 1. 0? 26?前述组合物中的任一种，所述组合物是具有约750ppm~约2000ppm有效 氟尚子的洁齿剂。
[0047] 1. 0? 27?前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含约750ppm~约2000ppm氟 离子。
[0048] 1. 0? 28?前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含约lOOOppm~约1500ppm氟 离子。
[0049] 1. 0? 29?前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含约1450ppm氟离子。
[0050] 1. 0? 30?前述组合物中的任一种，其中pH为约6~约9,例如约6. ?? 5~约7. 4或 约7. 5~约9。
[0051] 1. 0. 31.前述组合物中的任一种，其中pH为约6. 5~约7. 4。
[0052] 1. 0. 32.前述组合物中的任一种，其中pH为约6. 8和约7. 2。
[0053] 1. 0. 33.前述组合物中的任一种，其中pH大致为中性。
[0054] 1. 0. 34.前述组合物中的任一种，所述组合物还包含研磨剂或微粒 (particulate)〇
[0055] 1. 0. 35.最前一项的组合物，其中胶粘剂（adhesive)或微粒选自碳酸氢钠、磷酸 钙（例如磷酸二钙二水合物）、硫酸钙、沉淀碳酸钙、二氧化硅（例如硅凝胶）、氧化铁、氧化 铝、珍珠岩、塑料颗粒（例如聚乙烯