一种治疗红斑狼疮或银屑病的环孢菌素乳膏及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物技术领域，更具体地，涉及一种治疗红斑狼疮或银肩病的环孢菌素乳膏及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]红斑狼疮(LE)是一种典型的自身免疫性结缔组织病，多见于15?40岁女性。红斑狼疮是一种疾病谱性疾病，可分为盘状红斑狼疮(DLE)、亚急性皮肤型红斑狼疮(SCLE)、系统性红斑狼疮(31^)、深在性红斑狼疮(1^?)、新生儿红斑狼疮@1^)、药物性红斑狼疮(DIL)等亚型。红斑狼疮的治疗原则为消除炎症的抗炎疗法和纠正病理过程使用免疫抑制或促进二方面药物进行免疫调节。
[0003]银肩病俗称牛皮癣，是一种慢性炎症性皮肤病，病程较长，有易复发倾向，有的病例几乎终生不愈。该病发病以青壮年为主，对患者的身体健康和精神状况影响较大。临床表现以红斑、鳞肩为主，全身均可发病，以头皮，四肢伸侧较为常见，多在冬季加重。可分为寻常型银肩病、脓疱型银肩病、红皮病型银肩病、关节病型银肩病。本病目前尚无特效疗法，但并非不治之症。适当的对症治疗可以控制症状。由于本病是一种慢性复发性疾病，不少患者需要长期医治，而各种疗法都有一定的不良反应。主要有联合疗法、交替疗法、序贯和间歇疗法等。外用药有维生素D3类似物、糖皮质激素、蒽林、维A酸凝胶和霜剂、焦油类药物、他克莫司和匹美莫司等免疫抑制剂，取得了一定的疗效，但是维生素D3类似物对有骨质疾病、钙代谢障碍和肾功能不全的患者应慎用，以免引起高血钙；糖皮质激素，初期疗效显著，突然停药往往出现“反跳”现象，需要长期用药者宜采用间断疗法，与其他药并用；维A酸凝胶和霜剂，因起效较慢，一般不作为一线药物单独使用，而且孕妇，哺乳期及近期有生育要求妇女禁用；焦油类药物禁用于孕妇，脓疱型和红皮病型银肩病。
[0004]环孢素和醋酸地塞米松是治疗红斑狼疮和银肩病的主要用药。其中，环孢素(Cyclosporine、Cyclosporine A、Ciclosporin)也称为“环抱菌素”或“环抱霉素”，是一种被广泛用于预防器官移植排斥的免疫抑制剂。它借由抑制T细胞的活性跟生长而达到抑制免疫系统的活性。环孢素于1969年由挪威Sandoz制药公司科学家于土壤样本中的真菌--多孔木霉(Tolypocladium inflatum)中首次分离出来。虽然大部分的多肽都是由核糖体合成的，但环孢素这种具有11个氨基酸并非由核糖体合成，且其中含有一个在自然界非常少见的D-氨基酸。其由环孢菌素合成酶(ciclosporin synthetase)--一种非核糖体多肽合成酶合成的。
[0005]环孢素最主要的作用是降低T细胞的活性及T细胞所产生的免疫反应，能与淋巴球(尤其是T细胞)细胞质中的蛋白质--亲环蛋白(cyclophilin)结合。包含环孢素与亲环蛋白的结合蛋白会抑制钙调磷酸酶(在正常情况下，会活化白细胞介素2 (interleukin2，IL-2)的转录)。活化T细胞受体会增加细胞内钙离子浓度，经由钙调蛋白将钙调磷酸酶去活化，接着去活化进一步将活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T-cells，NFATc)去磷酸化，它便会进入T细胞的细胞核促使IL-2及相关细胞因子转录。环孢素与亲环蛋白相结合后，能抑制NFATc的去磷酸化；此外，环孢素还会抑制淋巴因子的生成及白细胞介素的释放。
[0006]醋酸地塞米松是一种肾上腺皮质激素类药，其抗炎、抗过敏、抗休克作用比泼尼松更显著，而对水钠潴留和促进排钾作用很轻，对垂体-肾上腺抑制作用较强。目前醋酸地塞米松有片剂和乳膏剂，发挥抗炎作用、免疫抑制作用抗过敏作用，能抑制结缔组织的增生，降低毛细血管壁和细胞膜的通透性，减少炎性渗出量，抑制组胺及其他毒性物质的形成和释放。
[0007]但是全身用药毒副作用大，局部应用相关药物治疗红斑狼疮和银肩病成为研宄重点。乳膏剂是局部用药的较佳选择。
[0008]如前所述，环孢菌素是由11个氨基酸构成的环状寡肽，是由10个脂肪族氨基酸组成的疏水性化合物。理论上不易透过皮肤，需要寻找科学合理的配伍才能制备得到使用方便、疗效显著的乳膏剂。
【发明内容】
[0009]本发明要解决的一个技术问题是针对现有治疗红斑狼疮或银肩病乳膏剂的不足，提供一种新的治疗红斑狼疮或银肩病的乳膏。
[0010]本发明要解决的另一技术问题是提供所述乳膏的制备方法。
[0011]本发明的目的通过以下技术方案予以实现:
提供一种治疗红斑狼疮或银肩病乳膏，以组分A、组分B和组分C和组分D经微乳化或乳化制备得到；
乳膏1:所述组分A包括乙醇、1，2丙二醇、乳化剂、氮酮和油相I ;所述组分B包括卡波姆、去离子水、尿素、尼泊金乙酯，用碳酸氢钠调pH至7.0 ;所述组分C包括薄荷脑和樟脑；其中，乙醇10?100g，I, 2丙二醇10?100g，油相I 3?320g，乳化剂:38?380g ;组分D中，环孢菌素10?100g，醋酸地塞米松O?50g。
[0012]或者，乳膏2:所述组分A包括乳化剂、油相2、油相3、氮酮和去离子水；所述组分B包括卡波姆、去离子水，尿素、尼泊金乙酯，用碳酸氢钠调pH至7.0 ;所述组分C包括薄荷脑和樟脑；其中，乳化剂:30?50g ;组分D中，环孢菌素10?100g，醋酸地塞米松O?50g。
[0013]或者，乳膏3:所述组分A包括油相2、油相3、氮酮、白凡士林、单硬脂酸甘油酯；所述组分B包括乳化剂、甘油、尿素、尼泊金乙酯和去离子水；所述组分C包括薄荷脑和樟脑；其中，乳化剂:30?50g ;组分D中，环孢菌素10?100g，醋酸地塞米松O?50g。
[0014]优选地，所述乳化剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、吐温80、聚氧乙烯硬脂酸酯、卞泽35或泊洛沙姆188的其中一种或几种；
所述油相I为中链植物油、大豆油、花生油、棕榈油、油酸或油酸乙酯的一种或多种；
所述油相2为十六醇、十八醇或硬脂酸的一种或多种；
所述油相3为大豆油、花生油、液体石蜡、二甲基硅油或棕榈油的一种或多种；
优选地，所述组分D中，环孢菌素10?100g，醋酸地塞米松10?50g ;
进一步优选地，乳膏I的原料组成为:
环孢菌素50g ;无水乙醇50g ；
1，2 丙二醇50g ；
聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油200g ；
中链植物油160g ；
氮酮6g ；
卡波姆30g ；
碳酸氢钠适量；
樟脑1g ；
薄荷脑1g ；
尼泊金乙酯2g ；
尿素1g ；
去离子水加至100g ； 或者乳膏I的组成为:
环孢菌素50g ;
醋酸地塞米松1g ；
无水乙醇50g ；
1，2 丙二醇50g ；
聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油200g ；
中链植物油160g ；
氮酮6g ；
卡波姆30g ；
碳酸氢钠适量；
樟脑1g ；
薄荷脑1g ；
尼泊金乙酯2g ；
尿素1g ；
去离子水1000g。
[0015]进一步优选地，乳膏2的原料组成为:
环孢菌素1g ;
聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油 50g ；
十六醇70g ；
液体石錯50g ；
氮酮3g ；
卡波姆30g ；
碳酸氢钠适量；
樟脑1g ；
薄荷脑1g ；
尼泊金乙酯Ig ；
尿素1g ； 去离子水加至1000 (g); 或者，进一步优选地，乳膏2的原料组成为:
环孢菌素1g ;
醋酸地塞米松1g ；
聚氧乙烯(40 )氢化蓖麻油50g ；
十六醇70g ；
液体石錯50g ；
氮酮3g ；
卡波姆30g ；
碳酸氢钠适量；
樟脑1g ；
薄荷脑1g ；
尼泊金乙酯Ig ；
尿素1g ；
去离子水加至1000 (g)o
[0016]进一步优选地，乳膏3的原料组成为:
环孢菌素50g ;
聚氧乙烯(40 )氢化蓖麻油50g ；
液体石錯50g ；
十八醇70g ;
单硬酸甘油酯30g ；
白凡士林30g ;
氮酮6g ；
甘油50g ；
樟脑1g ；
薄荷脑1g ；
尼泊金乙酯2g ；
尿素1g ；
去离子水加至1000g。
[0017]或者，进一步优选地，乳膏3的原料组成为:
环孢菌素1g ;
醋酸地塞米松1g ；
聚氧乙烯(40 )氢化蓖麻油50g ；
液体石錯50g ；
十八醇70g ;
单硬酸甘油酯30g ；
白凡士林30g ;
氮酮6g ；
甘油50g ；樟脑1g ；
薄荷脑1g ；
尼泊金乙酯2g ；
尿素1g ；
去离子水加至1000g。
[0018]本发明同时提供所述治疗红斑狼疮或银肩病乳膏I的制备方法，包括以下步骤:
511.将组分D用乙醇溶解，加入I,2丙二醇混合均匀，加入乳化剂、氮酮和油相I混合均匀，得混合组分；
512.将卡波姆混悬于去离子水中，加入尿素、尼泊金乙酯，用碳酸氢钠调pH值至7.0，得组分B;
513.将薄荷脑和樟脑混合均匀，得组分C;
514.将S13步骤所得组分C和S12步骤所得组分B混合均匀，加入Sll步骤所得混合组分，在抽真空环境下搅拌均匀即得。
[0019]本发明同时提供所述治疗红斑狼疮或银肩病乳膏2的制备方法，包括以下步骤:
521.将乳化剂、油相2、油相3、氮酮加入去离子水，加热至80°C搅拌乳化，冷却至50?55°C，得组分A ;
522.将卡波姆混悬于去离子水中，加入尿素、尼泊金乙酯，用碳酸氢钠调pH值至7.0，得组分B;
523.将薄荷脑和樟脑混合均匀，得组分C;
524.将S23步骤所得组分C和S22步骤所得组分B混合均匀，加入组分D和S21步骤所得组分A，在抽真空环境下搅拌均匀，冷却，即得。
[0020]优选地，S24所述抽真空是在温度50?55°C下，所述冷却是冷却至室温。
[0021]本发