含有苯并噻唑酮化合物的制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新的含有（R) -7- (2- (1- (4- 丁氧基苯基）-2-甲基丙-2-基氨 基）-1_羟基乙基）-5-羟基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮的药用组合物、生产此类组合物的方 法及其在治疗或预防疾病中的用途，例如肌肉萎缩症、废用性萎缩、恶病质或肌肉减少症。
【背景技术】
[0002] 作为0 -2-肾上腺素受体激动剂的苯并噻唑酮化合物描述于W02004/16601和 W02006/056471。W02005/110990也描述了作为0 -2激动剂的苯并-稠合的杂环类化合物。
[0003] 尽管0-2激动剂的扩张性质已是众所周知的，然而也已知它们具有导致骨骼肌 肥大的性能。
[0004] 许多研宄集中关注在e -2激动剂的合成代谢性能用于改善肌肉萎缩和改进肌肉 功能的治疗性应用。然而，此类化合物也与不良的副作用有关，包括不良的心血管相关事件 的风险增加。因此，0-2激动剂在肌肉萎缩疾病中的用途迄今受到心肌肥大和可能存在的 对心血管功能的有害影响的限制。
[0005] 因此，需要提供能够成为良好药物的0 _2激动剂。具体地讲，新的0 -2激动剂能 够有效地与0 _2肾上腺素受体结合而对其它受体（例如0-1肾上腺素受体、a-1A肾上 腺素受体或5HT2。受体）亲和力极小，显示出作为激动剂的功能活性。其应当具有代谢稳定 性，具有令人满意地药代动力学性质。其应当是无毒的，几乎没有副作用，特别是与已知的 市售0-2激动剂（例如福莫特罗）相比心脏副作用较少。另外，理想的备选药物应当以稳 定的、不吸湿的并且易于配制的物理形式存在。
[0006] 发明概述
[0007] 因此，需要提供具有至少某些上述特性的化合物，其中所述化合物的物理形式可 以提高效率、生物利用度、稳定性和/或患者的接受程度。
[0008] 这些目标旨在通过提供本文所述的组合物、通过提供用于本文中所述疾病（特别 是治疗肌肉萎缩症、废用性萎缩、恶病质或肌肉减少症）的组合物以及通过提供生产本文 中所述组合物的方法而实现。
[0009] 本文描述了本发明的各个实施方案。
[0010] 在某些方面，本文提供了固体口服剂型的药用组合物，其含有0.01 - 15% (w/w) 的（R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯并[d] 噻唑-2 (3H)-酮和一或多种可药用的赋形剂，其中（R) -7- (2- (1- (4- 丁氧基苯基）-2-甲基 丙-2-基氨基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮为乙酸盐形式。
[0011] 在另一个实施方案中，本发明提供了生产所述药用组合物的方法。
[0012] 在另一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防肌肉萎缩症、废用性萎缩、恶病质 或肌肉减少症的方法，该方法包括给予所述药用组合物。
[0013] 发明祥述
[0014] 本发明化合物为选择性0 -2激动剂。具体地讲，与已知的0 -2激动剂（例如福 莫特罗）相比，其对于0-2肾上腺素受体的亲合力增加，大于其对于0-1肾上腺素受体 或a-1A肾上腺素受体的亲合力。令人惊奇的是，与其外消旋体或其相应的对映体相比， 其也显示出对于五羟色胺受体（5HT 2C)具有较低的亲合力并且在5HT2。表达细胞中功能效 力较低，这说明其不会影响导致体重降低的运动活性和食物摄取，有可能能够抵消0-2 激动剂_诱发的骨骼肌肥大。5HT 2。受体激动剂对于能量摄取和体重的负面影响描述于 J. Halford 和 J. Harrold, Handb Exp Pharmacol. 2012 ; (209)349 - 56〇
[0015] 因此，含有本发明化合物的本发明组合物能够用于治疗多种疾病，特别是治疗或 预防肌肉萎缩性疾病，例如肌肉萎缩症、废用性萎缩、恶病质或肌肉减少症。
[0016] 恶病质的治疗也是一个设想的用途。所有形式的恶病质均有可能采用本发明的组 合物治疗，包括例如癌性恶病质。
【附图说明】
[0017] 图1显示了采用福莫特罗以及化合物A(本发明化合物）注射的大鼠的骨骼肌质 量和心脏质量的增加一（数值表示为均值土SEM(n = 5 - 6));收集的骨骼肌（腓肠肌-比 目鱼肌-胫骨肌）重量通过初始体重归一化；心脏重量通过脑重量归一化。
[0018] 图2a显示了采用福莫特罗与化合物A(本发明化合物）时离体兔窦房结中心率的 增加。
[0019] 图2b显示了采用福莫特罗与化合物A(本发明化合物）时离体兔心脏中起搏器活 性的增加。
[0020] 图3a和3b显示分别皮下（s.c.)快速推注化合物A (本发明化合物）或福莫特罗 时大鼠心率的变化。
[0021] 图3c显示了当给予福莫特罗与化合物A(本发明化合物）时大鼠的平均心率变化 的对比。
[0022] 图4a和4b显示了分别皮下（s. c.)快速推注化合物A (本发明化合物）或福莫特 罗时猕猴的心率变化。
[0023] 图5显示了化合物A(本发明化合物）的乙酸盐晶体的X-射线粉末衍射图谱。
[0024] 发明详述
[0025] 本发明提供了药用组合物，其含有（R)-7-(2-(l_(4-丁氧基苯基）_2_甲基 丙-2-基氨基）_1_羟基乙基）-5-羟基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮和一或多种可药用的赋形 剂。
[0026] 在下文中，除非特别说明，所述术语具有下列意义。
[0027] 本文中使用的药用组合物为含有活性成分的混合物，将其给药于哺乳动物（例如 人类）以便于预防、治疗或控制影响该哺乳动物的特定的疾病或病症。
[0028] 本文中使用的"可药用的"是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医 学判断范围内，它们适合与哺乳动物（特别是人类）的组织接触而不会导致过度的毒性、刺 激性、过敏反应和其它问题并发症，具有合理的利益/风险比。
[0029] -般来讲，术语"活性成分"是指具有治疗或药理学作用的任何化合物、物质、药 物、药品或活性成分，其适合于在组合物中给予哺乳动物（例如人类），特别适合于口服给 药。
[0030] 在本发明的药用组合物中，所述活性成分为（R)-7-(2-(l_(4-丁氧基苯基）-2_甲 基丙-2-基氨基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮。
[0031] 本文中使用的术语"化合物A"或"本发明的化合物"是指（R)-7-(2-(1-(4-丁氧 基苯基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮。
[0032] 在本发明的药用组合物中，活性成分（R)-7-(2-(l_(4-丁氧基苯基）_2_甲基 丙-2-基氨基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮以（R)-7-(2-(1-(4-丁氧 基苯基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮乙酸盐 的形式提供。
[0033] 本文中使用的绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定。当化合物为 纯对映体时，每个手性碳上的立体化学用R或S说明。绝对构型未知的拆分的化合物可以根 据它们在钠D线波长处旋转平面偏振光的方向（右旋或左旋）而指定为（+)或（_)。化合 物的不对称原子（例如碳等）可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如（R)-、（S)-或 (R，S)-构型。立体异构体的外消旋50:50混合物被指定为（R，S)，对映体富集形式分别为 (R)-(S)或者（S)-(R)形式的对映体过量。对映体过量通常表示为方程式：ee = ((ml-m2)/ (ml+m2))*100%，其中ml和m2表示各个对映体形式R和S的质量。
[0034] 本发明化合物含有一个不对称中心，其根据绝对立体化学定义为（R)。其相应的对 映体定义为（S)，它是活性较小的形式。
[0035] 在本发明的某些实施方案中，在（R)-构型中不对称原子具有至少95、98或99%的 对映体过量。
[0036] 在本发明的一个实施方案中，提供了固体口服剂型的药用组合物，其含有 (R) -7- (2- (1- (4- 丁氧基苯基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯并[d] 噻唑-2(3H)_酮乙酸盐和一或多种可药用的赋形剂，其中（R)-7-(2-(l-(4- 丁氧基苯 基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮乙酸盐以至 少95%的对映体过量存在。在所述实施方案中，组合物优选含有0.01 - 15% (w/w)、更优 选 0. 01 - 10% (w/w)、甚至更优选 0. 01 - 5% (w/w)、甚至还更优选 0. 01 - 2% (w/w)、最 优选0. 1 - 1 % (w/w)的（R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1-羟基 乙基）-5-羟基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮。
[0037] 在本发明的一个实施方案中，提供了固体口服剂型的药用组合物，其含有 (R) -7- (2- (1- (4- 丁氧基苯基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯并[d] 噻唑-2(3H)_酮乙酸盐和一或多种可药用的赋形剂，其中（R)-7-(2-(l-(4- 丁氧基苯 基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮乙酸盐以至 少98%的对映体过量存在。在所述实施方案中，组合物优选含有0.01 - 15% (w/w)、更优 选 0. 01 - 10% (w/w)、更加优选 0. 01 - 5% (w/w)、还更加优选 0. 01 - 2% (w/w)、最优 选0. 1 - 1% (w/w)的（R)-7-(2-(l-(4-丁氧基苯基）-2_甲基丙-2-基氨基）-1_羟基乙 基）-5-羟基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮。
[0038] 在本发明的一个实施方案中，提供了固体口服剂型的药用组合物，其含有 (R) -7- (2- (1- (4- 丁氧基苯基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯并[d] 噻唑-2(3H)_酮乙酸盐和一或多种可药用的赋形剂，其中（R)-7-(2-(l-(4- 丁氧基苯 基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮乙酸盐以至少 99%的对映体过量存在。在所述实施方案中，组合物优选含有0.01 - 15% (w/w)、更优选 0? 01 - 10% (w/w)、更加优选0? 01 - 5% (w/w)、更加优选0? 01 - 2% (w/w)、最优选0? 1 - 1% (w/w)的（R)-7-(2-(l-(4-丁氧基苯基）-2_甲基丙-2-基氨基）-1_羟基乙基）-5_羟 基苯并[d]噻唑-2(3H)_酮。
[0039] 根据化学合成所使用的原料和工艺的选择，化合物可以为可能的异构体之一的形 式或其混合物存在，例如作为纯的光学异构体存在，或作为异构体混合物存在，例如外消旋 物。光学活性的（R)_和（S)_异构体采用手性合成子或手性试剂制备，或者采用常规技术 拆分。应当包括本发明化合物的所有互变异构形式。
[0040] 因此，本文中使用的本发明化合物可以为互变异构体或其混合物的形式。
[0041] 任何获得的终产物或合成中间体的外消旋物可以通过共知的方法拆分为光学对 映体，例如，通过分离其非对映异构体盐（采用光学活性的酸或碱获得），释放出光学活性 的酸性或碱性化合物。具体地讲，可以采用碱性部分将本发明化合物拆分为其光学对映体， 例如，通过将光学活性的酸形成的盐分步结晶，所述酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸，二 乙酰基酒石酸，二-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋的 或对映体富集的产物也可以通过手性色谱方法拆分，例如采用手性吸附剂的高效液相色谱 (HPLC)〇
[0042] 在本发明中，药用组合物含有乙酸盐形式的（R) -7- (2- (1- (4- 丁氧基苯基）-2-甲 基丙-2-基氨基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮。
[0043] 本发明中使用的化合物的可药用的盐可以通过常规化学方法合成自碱性部分。一 般来讲，此类盐可以通过使得游离碱形式的化合物与化学计量量的适当的酸反应而制备。 此类反应通常在水或有机溶剂中进行，或者在它们两者的混合物中进行。一般来讲，如果 可行的话，最好采用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它适合的盐的 目录可以参考例如"Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学）"，第20 版，Mack Publishing Company, Easton, Pa. , (1985);和 "Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use (药用盐手册：性质、选择和使用）"，Stahland Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim,德国，第二修订版，2011)。
[0044] 在本发明的一个方面中，（R)-7-(2-(l_(4-丁氧基苯基）_2_甲基丙-2-基氨 基）-1_羟基乙基）-5_羟基苯并[d]噻唑-2(3H)_酮的乙酸盐通过使得（R)-7-(2-(l-(4-丁 氧基苯基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮与乙 酸在适当的溶剂中反应而形成。
[0045] 在本发明的某一个方面，（R)-7-(2-(l-(4-丁氧基苯基）-2_甲基丙-2-基氨 基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮的乙酸盐可以根据实施例3中所述方 法形成。
[0046] 在本发明的某一个方面，（R)-7-(2-(l_(4-丁氧基苯基）_2_甲基丙-2-基氨 基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮的乙酸盐可以根据实施例3a中所述 方法形成。
[0047] 除非另有说明，本发明的药用组合物中的活性成分的浓度以所述活性成分的游离 碱的w/w百分比表示。
[0048] 本发明的药用组合物含有0? 01 - 15% (w/w)的活性成分。
[0049] 在一个实施方案中，其含有0.01 - 10% (w/w)的活性成分。
[0050] 在一个实施方案中，其含有〇? 01 - 5% (w/w)的活性成分。
[0051] 在一个实施方案中，其含有〇? 01 - 2% (w/w)的活性成分。
[0052] 在一个实施方案中，其含有0. 1 - 1% (w/w)的活性成分。
[0053] 本发明的组合物适合于口服给药。
[0054] 此外，本发明中使用的化合物（包括其乙酸盐）也可以以其水合物的形式获得，或 者可以包含其它用于其结晶的溶剂。本发明化合物在本性上或者通过设计可以与可药用的 溶剂（包括水）形成溶剂化物；因此，本发明应当包含溶剂化物和非溶剂化物两种形式。术 语"溶剂化物"是指本发明化合物（包括其可药用的盐）与一或多个溶剂分子形成的分子 复合物。此类溶剂分子为那些药学领域常用的溶剂分子，已知它们对于接受者而言是无害 的，例如水、乙醇等。术语"水合物"是指其中溶剂分子为水的复合物。
[0055] 本发明的可药用的溶剂化物包括那些其中结晶溶剂为同位素取代的溶剂化物，例 如 D20、d6-丙酮、d6-DMS0。
[0056] 本发明化合物（包括其乙酸盐、水合物和溶剂化物）可以天然地或通过设计形成 多晶型物。
[0057] 术语"无定形的"描述了一种非结晶态的物理形态，可以通过X-射线衍射和其它 方法验证，所述方法包括但不限于偏光显微镜和差示扫描量热法。
[0058] 术语"结晶"描述了固态物质的一种形式，其与第二种形式（无定形固体形态）不 同，后者实际上是一种无组织的、非均相固体。结晶是原子、离子、分子或分子集合的有规律 的三维排列。结晶是被称为不对称单位（由待结晶的物质组成）的构建模块的晶格排列， 其根据明确定义的对称性排列成在三维空间中重复的晶胞。
[0059] 本文中使用的术语"多晶型物"是指具有相同的化学组成但是形成结晶的分子、原 子和/或离子的空间排列不同的结晶形式。
[0060] 在本发明中，活性成分可以是多晶型物形式，例如实施例4中描述的多晶型物。
[0061] 本发明中使用的乙酸盐形式的（R)-7-(2-(l-(4-丁氧基苯基）-2_甲基丙-2-基 氨基）-1-羟基乙基）-5_羟基苯并[d]噻唑-2(3H)_酮能够与适当的共晶形成剂形成共 晶。这些共晶可以通过已知的共晶形成方法制备自（R)-7_(2-(l-(4-丁氧基苯基）-2_甲 基丙-2-基氨基）-1_羟基乙基）-5-羟基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮乙酸盐。此类方法包 括研磨、加热、升华、共融，或者使得（R)-7_(2-(l-(4-丁氧基苯基）-2_甲基丙-2-基氨 基）-1_羟基乙基）-5_羟基苯并[d]噻唑-2(3H)_酮乙酸盐在溶液中、结晶条件下与共晶 形成剂接触，然后分离由此形成的共晶。适当的共晶形成剂包括描述于W0 2004/078163中 的那些。共晶是指于室温下含有两种或多种独特固体的结晶物质，每一种均包含独特的物 理性质，例如结构、熔点和熔解热。
[0062] 本文中使用的溶媒或载体为能够将传递药物通过生物膜或在生物学体液中传递 药物的可药用的组合物。
[0063] 在本发明的一个实施方案中，提供了固体口服剂型的药用组合物，其含有结晶形 式的（R) -7- (2- (1- (4- 丁氧基苯基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯并 [d]噻唑-2 (3H)-酮乙酸盐。在所述实施方案中，该组合物优选含有0.01 - 15% (w/w)、 更优选 0. 01 - 10% (w/w)、更加优选 0. 01 - 5% (w/w)、更加优选 0. 01 - 2% (w/w)、最 优选0. 1-1%(w/w) (R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1-羟基乙 基）-5-羟基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮.
[0064] 在本发明的另一个实施方案中，提供了固体口服剂型的药用组合物，其含有基 本上纯形式的结晶（R)-7-(2-(l-(4-丁氧基苯基）-2_甲基丙-2-基氨基）-1_羟基乙 基）-5_羟基苯并[d]噻唑-2(3H)_酮乙酸盐。在所述实施方案中，所述组合物优选含有 0? 01 - 15 % (w/w)、更优选 0? 01 - 10 % (w/w)、更加优选 0? 01 - 5 % (w/w)、更加优选 0.01 - 2% (w/w)、最优选 0? 1 - 1% (w/w)的（R)-7-(2-(l-(4-丁氧基苯基）-2_ 甲基 丙-2-基氨基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮。
[0065] 当涉及使用结晶（R) -7- (2- (1- (4- 丁氧基苯基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1-羟基 乙基）-5_羟基苯并[d]噻唑-2(3H)_酮乙酸盐时，本文中使用的"基本上纯的"是指基于化 合物重量的纯度大于90重量％ (包括大于90、91、92、93、94、95、96、97、98、和99重量％，还 包括等于约100重量％)的（R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1_羟 基乙基）-5-羟基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮乙酸盐。