使用三嗪类化合物的新治疗的制作方法
【专利说明】使用三嗪类化合物的新治疗
[0001] 本发明涉及非人动物的基于三嗪类化合物的新治疗。本发明也涉及通过肌肉内或 皮下注射用三嗪类化合物预防性处理非人动物的改进的方法。本发明可以在不同的非人动 物（诸如猪、羊、牛科动物、犬科动物、猫科动物或禽）中与各种三嗪类化合物诸如克拉珠 利、地克珠利、来曲珠利、舒拉珠利、托曲珠利和它们的活性代谢物诸如托曲珠利亚砜和托 曲珠利砜（例如，泊那珠利）一起使用，用于保护免于传染性疾病，诸如原生动物病症。
【背景技术】
[0002] 三嗪类化合物经常在兽医产业中用于治疗非人动物抵御多种疾病。三嗪类化合 物是抑制革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌、以及一些原生动物诸如球虫的广谱抗微生物 剂。三嗪类化合物诸如托曲珠利和泊那珠利是经许可用于保护免于球虫病的药剂，所述球 虫病是由原生动物例如艾美球虫（Aiffieria)或等孢球虫造成的常见寄生虫 传染性疾病。三嗪类化合物对其它原生动物寄生虫例如弓形虫隐孢子虫 (cr_7/7(〇577〇ri￡/ia)或肉抱子虫也是有效的。
[0003] 三嗪类化合物主要通过口服途径施用给非人动物。
[0004] 在这点上，EP116175涉及用于口服施用的三嗪类化合物的水可混溶的溶液。 DE19603954提出了用于口服施用的三嗪类化合物颗粒，且DE19824483涉及口服施用的半 固体制剂。
[0005] EP2164496涉及三嗪类化合物-铁组合产品。将三嗪类化合物作为混悬液口服施 用。
[0006] 但是，口服施用存在缺点。实际上，口服施用妨碍了施用给每个非人动物的剂量的 严格控制。并且，口服施用不能与通过注射给予的其它治疗（例如，抗生素、抗炎剂、驱肠虫 剂、杀内外寄生虫剂、矿物质或维生素）组合，且因此涉及非人动物的额外处理。
[0007] 在US2010/0179151中已经提出通过透皮应用对三嗪类化合物的施用。在 US2010/0179151中提出的透皮应用包含滴涂制剂（spot on formulation)，其被施加于皮 肤且通过被动经皮吸收而被吸收。这样的施用途径同样不允许施用给每个非人动物的剂量 的严格控制。并且，透皮施用也不能与通过注射给予的其它治疗（例如，抗生素、抗炎剂、驱 肠虫剂、杀内外寄生虫剂、矿物质诸如铁，或维生素）组合。
[0008] W001/26660和US6, 465, 460涉及三嗪类化合物的钠盐和用于口服或胃肠外施用 的组合物。根据该专利，所述钠盐允许使用较低剂量的所述化合物。尽管提及不同的施用 途径，所有实验部分均局限于静脉内和口服施用。此外，该专利指出，为了维持适当的血液 水平，需要数次施用和/或持续释放剂量。具体地，该专利提出开始剂量和数个维持剂量， 它们需要在数天中施用。
[0009] 尽管对不同途径（例如，透皮途径）进行了初步研宄，口服施用仍然是目前优选 的，因为据信其提供药物的最适当的药代动力学特征，特别是在年轻的非人动物中。具体 地，尽管口服制剂需要大量操作且不能提供严格的剂量控制，据信它会确保三嗪类化合物 的适当生物利用度和治疗效果。
[0010] 现在已经发现，可以通过肌肉内或皮下注射来施用三嗪类化合物。令人惊奇地，发 明人已经发现，用三嗪类化合物的单次肌肉内注射可以实现完全活性，并且这样的施用提 供和维持所需的活性剂的有效血浆水平以保护非人动物免于传染性疾病，特别是由原生动 物诸如球虫造成的传染性疾病。在托曲珠利的具体情况下，尽管肌肉内施用改变托曲珠利 本身的药代动力学特征，但是现已令人惊讶地发现，这样的施用导致其活性代谢物托曲珠 利-砜的优化的药代动力学特征。本发明因而允许三嗪类化合物的有效施用，甚至在非人 动物的生长的非常早期阶段，且可以与通过注射施用的其它药剂（诸如抗生素、抗炎剂、驱 肠虫剂、杀内外寄生虫剂、矿物质或维生素）进一步组合。
【发明内容】
[0011] 本发明的一个目的在于，用于预防性处理非人动物的包含三嗪类化合物的组合 物，其中所述组合物通过肌肉内或皮下注射来施用。
[0012] 本发明的另一个目的在于，用于保护非人动物免于传染性疾病的包含三嗪类化合 物的组合物，其中所述组合物通过肌肉内或皮下注射来施用。
[0013] 本发明的另一个目的在于，一种用于预防性处理或用于保护非人动物免于传染性 疾病的方法，所述方法包括：给所述非人动物肌肉内或皮下注射包含有效量的三嗪类化合 物的组合物。
[0014] 本发明的另一个目的在于，一种用于给非人动物施用三嗪类化合物的方法，所述 方法包括：给所述非人动物肌肉内或皮下注射包含所述三嗪类化合物的组合物。
[0015] 本发明的组合物更优选地通过对非人动物的单次注射来施用。
[0016] 本发明的优选的实施方案涉及下述三嗪类化合物之一的用途： -1，2, 4-三嗪二酮的衍生物，例如，克拉珠利、地克珠利、来曲珠利和舒拉珠利；或者 -1，3, 5-三嗪三酮的衍生物，例如，托曲珠利、托曲珠利亚砜、托曲珠利砜（例如，泊 那珠利）。
[0017] 所述组合物可以进一步包含用于单次、分组、单独或相继肌肉内或皮下注射的活 性剂，诸如抗生素、驱肠虫剂、杀内外寄生虫剂、抗炎剂和/或维生素和/或矿物质。
[0018] 优选地，将所述三嗪类化合物和所述其它药剂组合在用于单次肌肉内或皮下注射 的相同制剂中。
[0019] 本发明可以用于预防性处理所述非人动物中的任意传染性疾病，优选原生动物疾 病，更优选血液（诸如巴贝虫病、肉孢子虫病或弓形虫病）或消化道（诸如球虫病）的原生 动物疾病。
[0020] 本发明特别适合用于保护猪、羊、牛科动物、犬科动物、猫科动物或禽免于传染性 疾病。它可以用在成年或年轻的非人动物中，诸如初生的至10天龄的非人动物。
【附图说明】
[0021] 图1:经治疗的和未治疗的小猪的反应评分：Gl:肌肉内20 mg/kg体重（0. 4 ml/ kg) ;G2 :肌肉内 40 mg/kg 体重（I. 2 ml/kg)。
[0022] 胤A经治疗的和未治疗的小猪的平均重量增加：G1 :肌肉内20 mg/kg体重（0. 4 ml/kg) ;G2:肌肉内 40 mg/kg体重（1.2 ml/kg) ;G3: 口服 20 mg/kg 体重（0.4 ml/kg) ;G4: 对照，未治疗。
[0023] 盟1:经治疗的和未治疗的小猪的粪便稠度。
[0024] Mi:肌肉内注射20 mg/kg体重（组1)、肌肉内注射40 mg/kg体重（组2)、口服 施用20 mg/kg体重（组3)或未治疗的对照（组4)以后，经治疗的和未治疗的小猪的体重 变化。
[0025] 胞:肌肉内注射20mg/kg体重⑷或40mg/kg体重⑶的托曲珠利以后，或口服 施用20 mg/kg体重的托曲珠利（C)以后，托曲珠利和托曲珠利-砜的平均PK曲线。
[0026] 图6:三嗪类化合物的结构。
【具体实施方式】
[0027] 本发明在于用三嗪类化合物治疗非人动物的新组合物和方法。本发明广泛地涉及 肌肉内或皮下三嗪类化合物及其用途。在一个方面，本发明在于单独地或与其它活性剂组 合地将三嗪类化合物施用给非人动物的新方法。本发明也涉及使用三嗪类化合物的肌肉内 或皮下注射预防性处理非人动物的方法。
[0028] 三嗪类化合物 术语"三嗪（类）"指示一类众所周知的活性物质，特别是针对球虫感染。用于在本发 明的方法或组合物中使用的典型三嗪类化合物是下面的式A或B的化合物，其具有任意纯 度，优选地具有至少90%的纯度，以及它们的任意盐、酯、外消旋体、异构体、前药：
其中 R1 是 R 3_S02_ 或 _S_， R2是烷基、烷氧基、卤素或SO 2N (CH3) 2， R3是卤代烷基， R4和R 5彼此独立地是氢或Cl原子；且 R6是氟或氯， 三嗪类化合物更优选地包括三嗪二酮（式A)和三嗪三酮（式B)。三嗪二酮的例子包 括，但不限于，克拉珠利（在式A中，R4是Cl，R5是H，R6是Cl)，地克珠利（在式A中，R 4是 C1，R5是C1，R6是Cl)或来曲珠利（在式A中，R 4是C1，R5是C1，R6是F)。优选的1，2,4_三 嗪二酮是地克珠利和舒拉珠利。
[0029] 用于在本发明中使用的三嗪类化合物更优选地是式B的三嗪三酮，甚至更优选地 其中R2是Cl至C4烷基或烷氧基（例如，甲基、乙基或正丙基），和/或R 3是Cl至C3全氟 烷基（例如，三氟甲基）。
[0030] 具体的