包含透明质酸钠和羧甲基纤维素的人工泪液的制作方法
【专利说明】包含透明质酸钠和羧甲基纤维素的人工泪液
[0001] 相关专利文件
[0002] 本申请要求2013年3月14日提交的美国临时专利申请序列号61/785,857以及 2013年2月1日提交的美国临时专利申请序列号61/759, 710的权益，所述临时专利申请全 部据此以引用的方式整体并入本文。 发明领域
[0003] 本文描述的实施方案涉及包含羧甲基纤维素（CMC)和透明质酸（HA)的用于滴眼 制剂的制剂和使用方法，其在眨眼期间改进在角膜上的分布。
[0004] 相关技术的概述
[0005] 羧甲基纤维素（CMC)与透明质酸（HA)两者均是可用于商业眼用制剂中的化合物。
[0006]美国专利 5017229 "Water Insoluble Derivatives of Hyaluronic Acid" 讨论 一种包括透明质酸、聚阴离子多糖和活化剂的反应产物的水不溶性生物相容性凝胶。CMC是 要求保护的聚阴离子多糖中的一个。要求保护的产品不是滴眼剂，而是薄膜或凝胶。
[0007] 美国专利申请 2010/0086512 "Mucomimetic compositions and uses thereof" 公开一种包含阳离子抗微生物剂以及如HA和/或CMC的阴离子聚合物的镁钙或镁/钙复 合物的滴眼剂。该专利申请要求保护该抗微生物剂的粘膜粘着和维持的功效。
[0008] 美国专利6472379 "Angiogenesis inhibition"公开一种抑制血管生成，并且含 有HA、CMC和碳二亚胺的呈薄膜形式或呈凝胶形式的制剂。
[0009]在 Asian Journal of Surgery,第 33 卷，第 1 期，2010 年 1月，第 25-30 页中， Yoo Seung Chung 等讨论 "Anti-adhesive effect and safety of sodium hyaluronate and sodium carboxymethyl cellulose solution in thyroid surgery(透明质酸钠和羧 甲基纤维素钠溶液在甲状腺手术中的抗粘着作用和安全性）"。甲状腺切除术后粘着未因使 用HA-CMC组合溶液而降低。
[0010] 在 Journal of Cornea and External Disease 中，Ji Hwan Lee 等讨论"Efficacy of sodiumhyaluronate and carboxymethylcellulse in treating mild to moderate dry eye disease (透明质酸钠和羧甲基纤维素在治疗轻度至中度干眼病方面的功效）"。讨论 其中患者被给与〇. 1 %透明质酸钠溶液或〇. 5% CMC溶液的临床研宄。然而，该研宄未讨论 HA和CMC组合在一起。
[0011] Genzyme, Inc?生产称为Seprafilm的抗粘着薄膜。该薄膜由HA和CMC制得。
[0012] 发明简述
[0013] 本发明涉及一种包含羧甲基纤维素（CMC)和透明质酸（HA)的滴眼制剂，其在眨眼 期间改进在角膜上的分布。
[0014] 在另一方面，本发明涉及一种方法，其包括向罹患干眼综合征的人士施用有效量 的包含羧甲基纤维素（CMC)和透明质酸（HA)的组合物，其在眨眼期间改进在角膜上的分 布。
[0015] 在另一方面，本发明涉及一种方法，其包括向罹患干眼综合征的人士施用有效量 的包含羧甲基纤维素（CMC)和透明质酸（HA)、甘油、Purite?、硼酸、硼酸钠十水合物、氯化 钾、氯化钙脱水物、氯化镁六水合物、赤藻糖醇、氢氧化钠、盐酸的组合物，其在眨眼期间改 进在角膜上的分布。
[0016] 在另一方面，本发明涉及适于治疗人或其它哺乳动物的干眼综合征的包含羧甲基 纤维素（CMC)和透明质酸（HA)的混合物的人工泪液，其在眨眼期间改进在角膜上的分布。
[0017] 在一个实施方案中，用作人工泪液的组合物包含羧甲基纤维素（CMC)和透明质酸 (HA)的混合物，其在眨眼期间改进在角膜上的分布。在一些实施方案中，组合物可进一步包 含a -羟基酸（AHA)。在一些实施方案中，AHA可为乳酸或乳酸盐。
[0018] 在一些实施方案中，所述混合物包含约0. 1%至约1. 0%羧甲基纤维素（CMC)。在 一些实施方案中，混合物包含约0. 05%至约0. 15%透明质酸（HA)。在一些实施方案中，混 合物包含0.5%羧甲基纤维素（CMC)和0.1%透明质酸。组合物可进一步包含甘油。组合 物可进一步包含硼酸。组合物可进一步包含硼酸钠十水合物。组合物可进一步包含柠檬酸 钠二水合物。组合物可进一步包含乳酸钠。组合物可进一步包含氯化钾。组合物可进一步 包含氯化钙脱水物。组合物包含氯化镁六水合物。组合物可进一步包含赤藻糖醇。组合物 可进一步包含左卡尼汀（Ievocarnitine)。组合物可进一步包含氢氧化钠。组合物可进一 步包含盐酸。优选地，组合物可进一步包含纯化水。
[0019] 在另一实施方案中，改进有需要的人士的视觉敏锐度的方法包括向所述人士局部 施用有效量的眼用组合物，该眼用组合物包含羧甲基纤维素（CMC)和透明质酸（HA)的混合 物，其在眨眼期间改进在角膜上的分布。优选地，所述人士罹患干眼综合征。在一些实施方 案中，组合物可进一步包含a-羟基酸（AHA)。在一些实施方案中，AHA可为乳酸或乳酸盐。
[0020] 在另一实施方案中，用作人工泪液的组合物大约包含约0. 5至约l%w/v羧甲基纤 维素钠、约〇. 1至约〇. 15% w/v透明质酸钠、至少一种缓冲剂、至少一种赋形剂、至少一种 pH调整剂以及用以配重的水。
[0021] 在一个实施方案中，至少一种缓冲剂选自由硼酸、硼酸钠十水合物、柠檬酸钠脱水 物和乳酸钠组成的组。在一个实施方案中，至少一种赋形剂选自由氯化钾、氯化钙二水合 物、氯化镁六水合物和赤藻糖醇组成的组。在一个实施方案中，至少一种pH调整剂选自由 氢氧化钠和盐酸组成的组。组合物可进一步包含约〇. 5-1. 0% w/v甘油。组合物可进一步 包含左卡尼汀。
[0022] 在一些实施方案中，组合物可包含约0. 5% w/v羧甲基纤维素钠、约0. 9% w/v甘 油、约 0? 1% w/v 透明质酸钠、约 0? 01% w/v Purit_e_?,约 〇? 7% w/v 硼酸、约 0? 2% w/v 硼 酸钠十水合物、约〇. 1 % w/v朽1檬酸钠二水合物、约0. 14% w/v氯化钾、约0. 006% w/v氯 化钙二水合物、约0. 006% w/v氯化镁六水合物、约0. 5%赤藻糖醇、足以调整组合物pH至 7. 2的氢氧化钠和盐酸、以及用以配重的水。组合物可进一步包含约0. 5% w/v羧甲基纤维 素钠、约 0. 9% w/v 甘油、约 0. 15% w/v 透明质酸钠、约 0. 01% w/v Purite?、约 〇. 7% w/v 硼酸、约0. 2 % w/v硼酸钠十水合物、约0.1 % w/v朽1檬酸钠二水合物、约0. 14% w/v氯化 钾、约0. 006% w/v氯化1?二水合物、约0. 006% w/v氯化镁六水合物、约0. 5%赤藻糖醇、足 以调整组合物pH至7. 2的氢氧化钠和盐酸、以及用以配重的水。在另一实施方案中，组合 物可包含约〇. 5 % w/v羧甲基纤维素钠、约0. 9 % w/v甘油、约0. 10% w/v透明质酸钠、约 0? 01% w/vPurite?、约0? 7% w/v硼酸、约0? 2% w/v硼酸钠十水合物、约0? 1% w/v梓檬 酸钠二水合物、约0. 14% w/v氯化钾、约0. 006% w/v氯化妈二水合物、约0. 006% w/v氯化 镁六水合物、约〇. 5%赤藻糖醇、约0. 25%左卡尼汀、足以调整组合物pH至7. 2的氢氧化钠 和盐酸、以及用以配重的水。组合物可包含约0. 5% w/v羧甲基纤维素钠、约I. 0% w/v甘 油、约0. 10% w/v透明质酸钠、约0. 3% w/v乳酸钠、约0. 14% w/v氯化钾、约0. 006% w/v 氯化妈二水合物、约0. 006% w/v氯化镁六水合物、约0. 5%赤藻糖醇、约0. 25%左卡尼汀、 足以调整组合物pH至7. 2的氢氧化钠和盐酸、以及用以配重的水。
[0023] 当然应了解以上和整篇所述的范围也意图涵盖这些范围内含有的单个值。举例来 说，对于包含在介于1-50 %之间的范围内的特定成分的制剂，也意图公开例如5 %或49 % 的百分比。
[0024] CMC的一个优势是在粘稠CMC制剂下，经眼与全身比率得以改进。HA的一个优势 是HA的剪切依赖性粘度赋予在眨眼期间在角膜上的分布改进。我们要求保护关于滴眼剂 中CMC与HA的组合的出乎意料的结果。
[0025] 当使0? 5%羧甲基纤维素（CMC)与0? 1 %透明质酸（HA)混合时，观察到粘度存在 增加。粘度增加大于累加，此是出乎意料的。因此，我们要求保护发现一种相较于具有单一 组分的制剂，具有增强的性质的新型滴眼制剂。这些性质增强大于所将理论预期。
[0026] 附图简述
[0027] 图1描述所测定的CMC于PBS中、HA于PBS中、测量的CMC与HA、以及预期的CMC 与HA的粘度曲线。
[0028] 图2描述所测定的CMC于PBS中、HA于PBS中、测量的CMC与HA、以及预期的CMC 与HA的在60RPM下的布络克菲尔德粘度（Brookfield viscosity)。
[0029] 图3A-I描述测试制剂达成的依据以下更详细描述的研宄在该研宄的时长期间各 种种类的临床研宄结果和计分。
[0030] 图4描述测试制剂达成的依据以下更详细描述的研宄在该研宄的时长期间泪膜 破裂时间（tear breakup time)自基线的变化。
[0031] 图5说明在测试制剂的情况下依据以下更详细描述的研宄在该研宄的时长期间 组合角膜和结膜染色的基线变化。<