包括n-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种包括N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基）苯基]-6-[5 ({[2-(甲基磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶 解化盐的药物组合物，以及该药物组合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 根据世卫组织（WHO)给出的国际非专利名称（International Non-proprietary Name，INN)，在下文中将N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基）苯基]-6-[5 ({[2-(甲基磺酰基）乙 基]氨基}甲基）-2_呋喃基]喹挫啉-4-胺称作拉帕替尼（Iapatinib)。已表明，二甲苯 磺酸拉帕替尼一水合物起到某些表皮生长因子受体例如ErbB-I和ErbB-2的细胞内酪氨酸 激酶结构域的抑制剂的作用，目前用于肿瘤中过量表达ErbB-2的乳腺癌患者的治疗。
[0003] WO 2006/113649公开了包括例如拉帕替尼或其盐或溶剂化物的活性成分和粘合 剂，以及可选择的崩解剂和润滑剂的口服药物组合物。
[0004] WO 2010/023187公开了包括拉帕替尼或其药学上可接受的盐作为药物活性成分 的药物组合物，其中所述药物活性成分，基于所述组合物总重量，以大于60wt%的量存在。
[0005] WO 2010/023188公开了包括拉帕替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中 单位剂量的所述组合物含有以游离碱计1200_1300mg的活性药物成分。
【发明内容】
[0006] 已经发现，与现有技术的组合物相比较，包括拉帕替尼或其药学上可接受的盐或 溶剂化物或溶剂化盐、至少一种粘合剂、至少一种崩解剂、至少一种润滑剂和至少一种填料 (filler，填充剂）的药物组合物，其中所述填料包括其量相对于所述药物组合物的重量为 10-30wt%的微晶纤维素，涉及多种优势。具体地，根据本发明的药物组合物可以有效的成 本和时间的方式来制备，特别是，可以在关于片剂重量和片剂外观方面不产生大量缺陷产 品的情况下高速进行大规模生产，由此，药物组合物表现出预期的溶解行为。
【具体实施方式】
[0007] 拉帕替尼及其药学上可接受的盐溶剂化物和溶剂化盐可以如WO 99/35146和WO 02/02552中所述来制备。
[0008] 在根据本发明的药物组合物中，拉帕替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物或溶 剂化盐优选以相对于所述药物组合物的重量为30-60wt%的量、更优选以相对于所述药物 组合物的重量为40-60wt%的量存在。
[0009] 优选地，根据本发明的药物组合物含有250mg、500mg、750mg、1000 mg或1250mg拉 帕替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物或溶剂化盐（以游离碱计）。最优选地，根据本发 明的药物组合物含有250mg拉帕替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物或溶剂化盐（以游 离碱计）。
[0010] 拉帕替尼的药学可接受的盐包括：例如，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、醋酸 盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、双羟萘酸盐、 草酸盐、葡糖酸盐、水杨酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐和甲苯磺酸盐。
[0011] 优选的拉帕替尼的药学上可接受的盐包括单甲磺酸盐、二甲磺酸盐、单甲苯磺酸 盐和二甲苯磺酸盐，特别是无水二甲苯磺酸盐。拉帕替尼的药学可接受的溶剂化物包括拉 帕替尼的多种水合物。特别优选拉帕替尼一水合物。拉帕替尼的药学可接受的溶剂化盐包 括拉帕替尼甲磺酸盐一水合物、拉帕替尼二甲磺酸盐一水合物、拉帕替尼甲苯磺酸盐一水 合物和拉帕替尼二甲苯磺酸盐一水合物。最优选拉帕替尼二甲苯磺酸盐一水合物。
[0012] 在优选的实施方式中，本发明的药物组合物包括选自明胶、聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、羟丙基纤维素（HPC)、羟丙基甲基纤维素（HPMC)及其组合 的粘合剂。
[0013] 在本发明的药物组合物中，所述粘合剂优选以相对于所述药物组合物的重量为 l-20wt%的量、优选以相对于所述药物组合物的重量为5-lOwt%的量存在。
[0014] 在进一步优选的实施方式中，本发明的药物组合物包括选自羧基乙酸淀粉钠 (sodium starch glycolate)、交联羧甲基纤维素钠（croscarmellose sodium)、交联聚维 酮（crospovidone，聚乙稀聚吡略烧酮）及其组合的崩解剂。
[0015] 交联聚维酮是交联的聚乙烯吡咯烷酮。它通过所谓的乙烯基吡咯烷酮的爆米 花聚合（popcorn-polymerization)而形成的。交联聚维酮的例子包括Kollidon CL、 Kollidon CL_M、PolyKoVidone、Polyplasdone XL 和 Polyplasdone XL-10。优选的例子为 Polyplasdone XL〇
[0016] 在本发明的药物组合物中，所述崩解剂优选以相对于所述药物组合物的重量为 0. 5_8wt%的量、优选以相对于所述药物组合物的重量为4_6wt%的量存在。
[0017] 在进一步优选的实施方式中，本发明的药物组合物包括选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、 滑石、单硬脂酸铝、二硬脂酸铝、三硬脂酸铝、硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸 镁、山嵛酸钙、花生酸镁、花生酸钙及其组合的润滑剂。
[0018] 在本发明的药物组合物中，所述润滑剂优选以相对于所述药物组合物的重量为 0. 01-3wt%的量、优选以相对于所述药物组合物的重量为0. 5_2wt%的量存在。
[0019] 在本发明的药物组合物中，所述微晶纤维素以相对于所述药物组合物的重量为 10-30wt%的量存在。优选地，微晶纤维素的中值粒径为50-100 ym。粒径分布通过激光衍 射在具有干粉分散装置Scirocco 2000的Mastersizer 2000上测量（测量条件：样品重 量为1000 mg ;用微进料盘的进料率为80% ;分散压力为2巴；衍射方法为具有"通用目的" 分析模型的弗朗霍夫（Frauenhofer)，颗粒的折射率为0. 000 ;测量时间为12s ;背景时间为 12s) 〇
[0020] 在优选的实施方式中，本发明的药物组合物包括甘露醇，更优选相对于所述药物 组合物的重量，含量为10_20wt%。
[0021] 在进一步优选的实施方式中，本发明的药物组合物包括磷酸氢钙。所述磷酸氢钙 可以以无水磷酸氢钙或磷酸氢钙二水合物的形式存在。在特别优选的实施方式中，本发明 的药物组合物包括：相对于所述药物组合物的重量，含量为10-20wt%的磷酸氢钙。
[0022] 在进一步优选的实施方式中，本发明的药物组合物包括乳糖。在特别优选的实施 方式中，本发明的药物组合物包括：相对于所述药物组合物的重量，含量为10_20wt %的乳 糖。所述乳糖可以作为无水a-乳糖、a-乳糖一水合物、0-乳糖、无定形乳糖、结晶乳糖 或其混合物存在。最优选a-乳糖一水合物。
[0023] 在进一步优选的实施方式中，本发明的药物组合物包括淀粉。淀粉是，例如，玉米 淀粉、小麦淀粉、大米淀粉和/或土豆淀粉，并可以作为天然淀粉和/或预处理淀粉例如预 胶化淀粉或热处理淀粉而存在。在特别优选的实施方式中，本发明的药物组合物包括：相对 于所述药物组合物的重量，含量为10_20wt%的所述淀粉。
[0024] 在进一步优选的实施方式中，本发明的药物组合物包括：拉帕替尼或其药学上可 接受的盐或溶剂化物或溶剂化盐；至少一种选自明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚 乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其组合的粘合剂；至少一种选自羧基乙酸淀粉 钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮及其组合的崩解剂；至少一种选自硬脂酸镁、硬脂酸 钙、滑石、单硬脂酸铝、二硬脂酸铝、三硬脂酸铝、硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、山嵛 酸镁、山嵛酸钙、花生酸镁、花生酸钙及其组合的润滑剂；以及至少一种填料，其包括：相对 于所述药物组合物的重量，含量为10_30wt%的微晶纤维素。
[0025] 在进一步优选的实施方式中，本发明的药物组合物包括：拉帕替尼或其药学上可 接受的盐或溶剂化物或溶剂化盐；至少一种选自明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚 乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其组合的粘合剂；至少一种选自羧基乙酸淀粉 钠、交