一种降胆固醇的依折麦布固体口服制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种固体口服制剂，尤其涉及一种 降胆固醇的依折麦布固体口服制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 依折麦布是白色晶体粉末，在乙醇、甲醇和丙酮中易溶，在水中几乎不溶，依折麦 布熔点约163°C，在室温下稳定，结构式如下：
[0003]
[0004] 依折麦布临床主要用于原发性高胆固醇血症，本品作为饮食控制以外的辅助治 疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂如他汀类联合应用于治疗高胆固醇血症，可降低总 胆固醇（TC)、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)，或者作为其他降脂治疗的 辅助疗法（如LDL-C血浆分离置换法），亦可以在其他降脂治疗无效时用于降低HoHl患者 的TC和LDL-C水平。
[0005] 依折麦布不溶于水，当经口服使用依折麦布的固体剂型时，该药物必须溶于胃液 中，才能被吸收发挥疗效。压制的固体口服剂型，如片剂等常见的制剂常常因为其溶解速率 限制了它的生物利用度，从而影响了药物的疗效。减小粒度为本领域常用的增加溶解度的 方法之一，事实上减小粒度改进溶解性的方法已经被用于依折麦布，然而，减小粒度并不能 有效地使依折麦布的溶解率提高达到令人满意的范围。所以如何将粒度进行进一步的改 进，从而提高制剂的溶解度，增加生物利用度，成为在依折麦布制剂研宄中的一项迫切的需 求。
[0006] CN103655481A公开了一种依折麦布的口服制剂制备方法，其采用球磨固体分散技 术，将依折麦布与药学上可接受的辅料制备成固体口服制剂，提高了制剂的溶出度。但是将 药物与球磨材料研磨，球磨材料可能会被带入到药物球磨细粉中，患者用药时带来安全担 忧，这也是球磨技术公认的一个潜在隐患。
[0007] CN102292072A公开了用药物微粒包衣载体的方法，其包衣载体可以在单步方法中 获得，此方法需要从包含API的溶液微滴中蒸发溶剂来获得干微粒，然后将其包衣在载体 上。但需要特殊的生产设备，产业化较为困难，并且不能快速完全的溶出。
[0008] CN103877051A公开了一种依折麦布片的制备方法，将羟丙基纤维素和依折麦布 溶解在乙醇中，载体材料甘露醇溶解在水溶液中。将超临界二氧化碳流体和上述两种溶液 分别通入一同轴三通道喷嘴，利用超临界二氧化碳流体的抗溶剂效果，得到含依折麦布、羟 丙基纤维素和甘露醇的超细颗粒混粉，将超细颗粒混粉和药学上可接受的辅料直接压片而 成。此方法需要用到超临界设备，价格昂贵，高压操作，不适合工业化生产。
[0009] CN104666260A公开了一种依折麦布片的制备方法，其将依折麦布、羟丙基纤维素 溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入气相二氧化硅吸附，然后和药学上可接受的辅料混合均 匀，压片而成。但二乙二醇单乙基醚目前并未有药用批文，并且在片剂长时间存贮过程中， 有可能与包装材料PVC、PVDC等发生反应，将其中的塑化剂吸附到片剂中，影响药物的安全 性。
【发明内容】
[0010] 针对依折麦布水溶性差的问题，发明人尝试将依折麦布分散在水中，再加入增溶 剂促进其溶解，但各种增溶剂效果均一般。
[0011] 令人意外的是，当发明人在依折麦布的混悬液中加入氨丁三醇，药物溶解度有所 提高，但即使加入依折麦布20倍量的氨丁三醇，依折麦布也不能完全溶解。进而，发明人尝 试换用乙醇，将依折麦布、氨丁三醇溶解在乙醇中，将此溶液蒸干，得到依折麦布-氨丁三 醇复合物，该含药复合物在水中溶解度大为提高，从而解决了依折麦布固体口服制剂溶出 度慢的难题。
[0012] 基于上述研宄成果，本发明的目的在于提供一种制备工艺简单、药物溶出迅速的 依折麦布固体口服制剂及其制备方法。具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现 的：
[0013] 一种降胆固醇的依折麦布固体口服制剂，该制剂是将含药复合物与药学上可接受 的辅料制备而成，所述的含药复合物是依折麦布-氨丁三醇复合物。
[0014] 优选地，如上所述的依折麦布固体口服制剂，其中的含药复合物按如下方法制得： 将氨丁三醇、依折麦布依次加入醇溶剂中使溶解，干燥除去乙醇，得到含药复合物。
[0015] 优选地，如上所述的依折麦布固体口服制剂，其中的依折麦布与氨丁三醇的重量 比为 1 : (5-15)。
[0016] 进一步优选地，如上所述的依折麦布固体口服制剂，其中的依折麦布与氨丁三醇 的重量比为I :(7-10)。
[0017] 需要说明的是，本发明的依折麦布固体口服制剂中，所述的药学上可接受的辅料 包括崩解剂、填充剂和润滑剂。所述的崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基 纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖和甘露 醇中的一种或多种。所述的润滑剂为硬脂酸镁和硬脂酸锌中的一种或两种。
[0018] 本发明还提供了一种依折麦布片剂的制备方法，该方法包括如下步骤：将氨丁三 醇溶解在醇溶剂中，加入依折麦布，搅拌使溶解，50-58°C干燥除去乙醇，得到含药复合物， 将此含药复合物与药学上可接受的辅料混合均匀，直接压片。
[0019] 优选地，如上所述的依折麦布片剂的制备方法，其中的醇溶剂为乙醇。
[0020] 与现有技术相比，本发明涉及的依折麦布固体口服制剂及其制备方法具有如下优 点和显著进步性：（1)药物溶出迅速；（2)制备方法简单，原料不需要特殊的粉碎，不需要复 杂的制剂设备，易于工业化大生产。
【具体实施方式】
[0021] 现通过以下实施例来进一步描述本发明制剂的制备过程和实施效果，熟悉本领域 技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到 其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于这里的实施例，本领域技术人 员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围 之内。
[0022] 实施例1
[0023] 依折麦布 IOg 氨丁三醇 50g 乙醇 200ml
[0024] 微晶纤维素 60g 羧甲基淀粉钠 6g 硬脂酸镁 Ig
[0025] 制备工艺：
[0026] 处方量称取氨丁三醇溶解在乙醇中，加入处方量的依折麦布，搅拌使溶解，50°C干 燥除去乙醇，得到混合物，将此混合物过60目筛，然后与处方量的微晶纤维素、羧甲基淀粉 钠、硬脂酸镁混合均匀，压片。
[0027] 实施例2
[0028] 依折麦布 IOg 氨丁三醇 150g 乙 300ml 微晶纤维素 50g 乳糖 30g 交联聚维酮 5g 硬脂酸镁 Ig
[0029] 制备工艺：
[0030] 处方量称取氨丁三醇溶解在乙醇中，加入处方量的依折麦布，搅拌使溶解，55°C干 燥除去乙醇，得到混合物，将此混合物过80目筛，然后与处方量的微晶纤维素、乳糖、交联 聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片。
[0031] 实施例3
[0032] 依折麦布 IOg 氨丁三醇 100g 乙fi';( 200ml 微晶纤维素 60g 竣甲基淀粉納 5g 硬脂酸镁 Ig
[0033] 制备工艺：
[0034] 处方量称取氨丁三醇溶解在乙醇中，加入处方量的依折麦布，搅拌使溶解，50°C干 燥除去乙醇，得到混合物，将此混合物过65目筛，然后与处方量的微晶纤维素、羧甲基淀粉 钠、硬脂酸镁混合均匀，压片。
[0035] 对比例1
[0036] 依折麦布 IOg 氨丁三醇 100g 微晶纤维素 60g 羧甲基淀粉钠 5g 硬脂酸镁 Ig
[0037] 制备工艺：
[0038] 将氨丁三醇、依折麦布、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠均过100目筛，处方量称取，加 入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片。
[0039] 对比例2
[0040] 依折麦布 IOg
[0041] 氨丁三醇 20g/50g/100g/200g
[0042] 水 1000 ml
[0043] 制备工艺：
[0044] 按20g、50g、100g、200g的处方量称取氨丁三醇，分别溶解于1000ml 50°C水中，加 入处方量的依折麦布，搅拌l〇min，结果药液均呈浑浊状，经测定依折麦布无法溶解。
[0045] 实施例4 :依折麦布片的质量检测试验
[0046] 溶出度测定：照中国药典2010年版二部附录项下测定，桨法，转速为以50转/ 分钟，溶出介质体积为900ml，介质为pH4. 5的醋酸缓冲液，用UV检测器在234nm下检测， 15min溶出限度为80%。
[0047] 表1 :各实施例制备依折麦布片的溶出度测定结果比较
[0048]
[0049] 从表1的试验结果中可知，本发明实施例制备的制剂溶出迅速，在不加表面活性 剂的溶出介质中，5min基本完全溶出；对比例1仅将依折麦布与氨丁三醇简单混合后压片， 未形成依折麦布与氨丁三醇的复合物，因此药物溶解度差，溶出慢。
【主权项】
1. 一种降胆固醇的依折麦布固体口服制剂，其特征在于，该制剂是将含药复合物与药 学上可接受的辅料制备而成，所述的含药复合物是依折麦布-氨丁三醇复合物。2. 根据权利要求1的依折麦布固体口服制剂，其特征在于，所述的含药复合物按如下 方法制得：将氨丁三醇、依折麦布依次加入醇溶剂中使溶解，干燥除去乙醇，得到含药复合 物。3. 根据权利要求1的依折麦布固体口服制剂，其特征在于，依折麦布与氨丁三醇的重 量比为I :(5-15)。4. 根据权利要求3的依折麦布固体口服制剂，其特征在于，依折麦布与氨丁三醇的重 量比为I :(7-10)。5. 根据权利要求1-4任一项的依折麦布固体口服制剂，其特征在于，所述的药学上可 接受的辅料包括崩解剂、填充剂和润滑剂。6. 根据权利要求5的依折麦布固体口服制剂，其特征在于，所述的崩解剂为交联聚维 酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。7. 根据权利要求5所述的依折麦布固体口服制剂，其特征在于，所述的填充剂为微晶 纤维素、乳糖和甘露醇中的一种或多种。8. 根据权利要求5所述的依折麦布固体口服制剂，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂 酸镁和硬脂酸锌中的一种或两种。9. 一种根据权利要求1-4任一项的依折麦布片剂的制备方法，其特征在于，该方法包 括如下步骤：将氨丁三醇溶解在醇溶剂中，加入依折麦布，搅拌使溶解，50-58°C干燥除去乙 醇，得到含药复合物，将此含药复合物与药学上可接受的辅料混合均匀，直接压片。10. 根据权利要求9的依折麦布片剂的制备方法，其特征在于，所述的醇溶剂为乙醇。
【专利摘要】本发明公开了一种降胆固醇的依折麦布固体口服制剂及其制备方法，该制剂是将含药复合物与药学上可接受的辅料制备而成，优选采用直接压片法制成片剂，所述的含药复合物是依折麦布-氨丁三醇复合物。本发明制剂的药物溶出迅速，制备方法简单，原料不需要特殊的粉碎，不需要复杂的制剂设备，易于工业化大生产。
【IPC分类】A61K9/20, A61P3/06, A61K31/397, A61K47/18
【公开号】CN104983730
【申请号】CN201510332515
【发明人】严白双
【申请人】严白双
【公开日】2015年10月21日
【申请日】2015年6月16日