一种硝酸甘油丙二醇溶液的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及一种硝酸甘油丙二醇溶液的制备方法，硝酸甘油丙二 醇溶液可用于软膏等半固体药用制剂生产。
【背景技术】
[0002] 硝酸甘油（Nitroglycerine, NTG)作为氧化氮供体，激活鸟苷酸环化酶，使环鸟苷 酸（cGMP)生成增加，继而胞浆的Ca2+浓度降低和血管平滑肌松弛，血管扩张，外周阻力减 少，静脉回流减少，减轻心脏前后负荷，降低心肌耗氧量、解除心肌缺氧；同理，硝酸甘油提 供的氧化氮供体使肛门内括约肌松弛，降低肛管最大静息压（MRP)，使肛管皮肤血流增加， 改善缺血情况，缓解疼痛和促进肛裂愈合。因此，硝酸甘油在临床上除可用作如心绞痛急性 发作、急性心衰竭等心血管系统用药外，还可用于肛裂的治疗。
[0003] 根据USP资料，硝酸甘油是一种爆炸物质，可以因撞击或过热而引爆，因此不能单 独存放。硝酸甘油溶液是硝酸甘油与乳糖、葡萄糖、乙醇、丙二醇等惰性介质的混合物，通常 包含不超过10%的硝酸甘油（C 3H5N3O9),用于医药领域的使用。
[0004] 目前国内批准使用的只有硝酸甘油乙醇溶液，但硝酸甘油乙醇溶液直接用于软膏 半固体制剂使用时，稳定性较差及可能具有一定的刺激性，影响硝酸甘油在软膏等半固体 制剂中的开发使用。
【发明内容】
[0005] 为了解决上述技术问题，本发明提供了一种硝酸甘油丙二醇溶液的制备方法。
[0006] 该硝酸甘油丙二醇溶液的制备方法，是将硝酸甘油乙醇溶液与丙二醇按照10:9 的体积比混合，置于旋转蒸发仪中，设定旋转蒸发仪水浴锅内的温度为35~50°C、真空 度-0. 95~0.1 MPa，旋转蒸发60~120min，调节冷凝循环液温度在-KMTC，制得硝酸甘油丙 二醇溶液。
[0007] 优选地，旋转蒸发仪转速为20~40rpm。
[0008] 优选地，旋转蒸发仪水浴锅内的温度为40 °C。
[0009] 优选地，真空度为-0· 098MPa。
[0010] 优选地，旋转蒸发时间为90min。
[0011] 本发明的制备方法具有以下有益效果： 采用市售的硝酸甘油乙醇溶液，经过旋转蒸发一步处理即可获得硝酸甘油丙二醇溶 液，该过程除药用丙二醇外，不需要任何其他的有机溶剂，且该过程为纯物理过程的溶剂置 换，低温操作，工艺简单，生产周期短，环境无污染。
【具体实施方式】
[0012] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地 理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
[0013] 实施例硝酸甘油丙二醇溶液制备 将硝酸甘油乙醇溶液与丙二醇按照10:9的体积比混合，置于旋转蒸发仪中，设定旋转 蒸发仪水浴锅内的温度为35~50°C、真空度-0. 95~0.1 MPa，旋转蒸发60~120min，调节冷凝 循环液温度在-l〇~〇°C，制得硝酸甘油丙二醇溶液。
[0014] 不同实施例参数设置见表1 : 表1
硝酸甘油丙二醇溶液质量检测： 试剂与试液：乙腈-水（50:50)、硝酸甘油对照品。
[0015] 色谱条件与系统适用性试验：使用高效液相色谱仪（岛津SIL-lOADvp)，色谱柱： 十八烷基硅烷键合硅胶为填料[Venusil MP C18(250mmX4. 6mm，5ym)];流动相：乙腈-水 (50:50);流速：lmL/min ;检测波长：215nm;进样量：20yL
[0016] 系统适用性溶液制备：取硝酸甘油乙醇溶液适量，用0. lmol/L盐酸溶液溶解并稀 释制成每ImL中约含硝酸甘油0. 5mg的溶液，置水浴中加热lOmin，放冷，用0. lmol/L氢氧 化钠溶液调节pH至中性，取20 μ L，注入液相色谱仪，记录色谱图[在相对保留时间约0. 4 处应出现2个降解峰（1，2-二硝酸甘油峰与1，3-二硝酸甘油峰)，两峰之间分离度应不小 于1. 0]。理论板数按硝酸甘油峰计算不低于2000。
[0017] 样品溶液制备：精密量取实施例1~4硝酸甘油丙二醇溶液lmL，置50mL量瓶中，加 流动相稀释至刻度，摇匀，即得(每ImL中约含硝酸甘油0.1 mg的溶液)。
[0018] 对照溶液制备：取硝酸甘油乙醇溶液对照品约0. 5g，置50mL量瓶中，加流动相稀 释至刻度，摇匀，即得。
[0019] 测定方法：精密量取样品溶液与对照溶液各20 μ L注入液相色谱仪，记录色谱图。 按外标法以峰面积计算，即得。
[0020] 计算公式：
式中：ΑΧ表示供试品溶液所得色谱图中主成分的峰面积； Ak表示对照品溶液的峰面积； Ck表示对照品的浓度。
[0021] 判定标准：本品含硝酸甘油（C3H5N3O 9)应为标示量的90. 0% ~110. 0%。
[0022] 表2样品测定结果
注：对比例1为市售硝酸甘油乙醇溶液。
[0023] 由表2可以看出，本发明的制备方法所得的硝酸甘油丙二醇溶液中硝酸甘油含量 在9. 0%左右，有关物质无明显增加，乙醇含留少，质量$父好。
[0024] 取实施例4的硝酸甘油丙二醇溶液进行稳定性检测，结果如表3所示。
[0025] 表3样品稳定性测定结果
由表3可以看出，本发明的制备方法所得的硝酸甘油丙二醇溶液在7天至6个月的稳 定性考察中，硝酸甘油含量在9.0%左右，有关物质无明显增加，可作为原料用于软膏等半 固体制剂中的开发使用。
[0026] 以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范 围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明 的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。
【主权项】
1. 一种硝酸甘油丙二醇溶液的制备方法，其特征在于，硝酸甘油乙醇溶液与丙二醇按 照10:9的体积比混合，置于旋转蒸发仪中，设定旋转蒸发仪水浴锅内的温度为35~50°C、真 空度-0. 95~0.1 MPa，旋转蒸发60~120min，调节冷凝循环液温度在-10~0°C，制得硝酸甘油 丙二醇溶液。2. 根据权利要求1所述的硝酸甘油溶液的制备方法，其特征在于，旋转蒸发仪转速为 20~40rpm。3. 根据权利要求1所述的硝酸甘油溶液的制备方法，其特征在于，旋转蒸发仪水浴锅 内的温度为40 °C。4. 根据权利要求1所述的硝酸甘油溶液的制备方法，其特征在于，真空度 为-0? 098MPa。5. 根据权利要求1所述的硝酸甘油溶液的制备方法，其特征在于，旋转蒸发时间为 90min〇
【专利摘要】本发明公开了一种硝酸甘油丙二醇溶液的制备方法，是将硝酸甘油乙醇溶液与丙二醇按照按10:9的体积比混合，置于旋转蒸发仪中，设定旋转蒸发仪水浴锅内的温度为35~50℃、真空度-0.95~0.1MPa，旋转蒸发60~120min，调节冷凝循环液温度在-10~0℃，制得硝酸甘油丙二醇溶液。该制备方法除药用丙二醇外，不需要任何其他的有机溶剂，且该过程为纯物理过程的溶剂置换，低温操作，工艺简单，生产周期短，环境无污染。
【IPC分类】A61K47/10, A61P9/00, A61P9/10, A61P9/04, A61K31/21, A61P1/00, A61P17/02
【公开号】CN104984351
【申请号】CN201510326214
【发明人】陈平, 覃金玲, 黄付伟, 周道年, 万丽红, 张琳, 杨向东
【申请人】马应龙药业集团股份有限公司
【公开日】2015年10月21日
【申请日】2015年6月15日