美法仑氟灭酰胺的冻干制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及包含美法仑氟灭酰胺或其药学上可接受的盐的冻干药物制剂、其制备 方法、包含该冻干药物制剂的组合物及其在癌症治疗中的应用。
【背景技术】
[0002] 癌症是一种难以治愈并且可能会致死的疾病。因此，研宄学会持续致力于努力开 发对癌症的新疗法。绝大多数癌症以实体瘤形式存在，例如肺癌、乳腺癌、前列腺癌，其他的 是血液学和淋巴样恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。
[0003] 常采用化疗来尝试治愈或减轻疾病。由于癌细胞一般快速分裂，化疗通常通过杀 死快速分裂的细胞起作用。广义而言，大多数化疗药物通过破坏有丝分裂（即细胞分裂）有 效靶向快速分裂细胞来起作用。因为这些药物引起细胞损伤，所以称之为细胞毒性的。一 些药物导致细胞经历凋亡（称为"程序性细胞死亡"）。当两种或更多种药物作用模式不同 时常使用联合化疗来使抗肿瘤作用最优化、副作用最小化并防止耐受性发生。化疗获得的 结果根据肿瘤类型而不同。一些肿瘤非常敏感，那么治疗后发生治愈的可能性就很高。
[0004] 化疗药物一般分为烷化剂、抗代谢剂、蒽环类抗生素、植物生物碱、拓扑异构酶抑 制剂、和其它抗肿瘤剂。这些药物影响细胞分裂或DNA合成。
[0005] 烷化剂（如衍生自氮芥的药物，即二（2-氯乙基）胺衍生物）在多种肿瘤疾病的 治疗中用作化疗药物。烷化剂能将烷基共价结合到细胞中的电负性位点。所以这些试剂通 过与生物重要分子（如RNA、DNA和蛋白质）中的杂原子形成共价键来破坏细胞功能从而起 作用。烷化剂的示例是化学修饰细胞DNA的氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、替莫 唑胺和美法仑。
[0006] W001/96367公开了烷基化二肽和三肽以及一种或两种其它氨基酸或氨基酸衍生 物。据证实这些衍生物对多种肿瘤类型有改进的疗效。
[0007] 冻干或冷冻干燥是用于保存或提高稳定性或终止降解的样品脱水方法。由于冻干 产品中含水量很低，通常约1-4%，微生物和酶的作用受到抑制从而延长了产品保质期。冻 干过程中，将待冻干样品溶于水性溶液中然后冷冻，之后降低环境压力。随后使该样品受到 升华（任选地用加热方式）以将冷冻水从固相直接升华至气相。产品中最终的水含量很低， 通常约1%至4%。药物领域中通常采用冻干方法以延长药物产品的保质期。
[0008] 发明概述
[0009] 本发明涉及包含以下物质的冻干制剂：美法仑基-L-对氟苯丙氨酸乙酯，也称为 美法仑氟灭酰胺及其药学上可接受的盐，特别是美法仑基-L-对氟苯丙氨酸乙酯盐酸盐， 也称为美法仑氟灭酰胺盐酸盐或Jl。
[0010] 美法仑氟灭酰胺的困难在于水性溶液中较差的溶解度。因此，必须使用有机溶剂 例如DM(二甲基乙酰胺）来溶解该化合物。但有机溶剂通常有毒性，而且会破坏用于向对 象（例如癌症患者）给予化合物的药物装置。因此，为了解决溶解问题以及在有机溶剂中 提供化合物的问题，需要美法仑氟灭酰胺的替代药物制剂，该制剂在生理上可接受的溶液 中有足够的溶解度和优化的溶出速率。
[0011] 本发明的一个方面涉及一种冻干的药物制剂，其包含美法仑氟灭酰胺或其药学上 可接受的盐，以及作为赋形剂的蔗糖。
[0012] 本发明的另一方面是一种可溶于水性溶液的冻干药物制剂。
[0013] 本发明的另一方面是含有第一容器和第二容器的多部分试剂盒（kit of parts)， 所述第一容器含有本文所限定的冻干药物制剂，所述第二容器含有生理上可接受的溶液。
[0014] 本发明的另一个方面是用作药物的本文所述冻干药物制剂。
[0015] 本发明的另一个方面是用作药物的本文所述多部分试剂盒。
[0016] 本发明的一方面是用于治疗和/或预防癌症的本文所述的冻干药物制剂，所述癌 症为例如卵巢癌、肺癌、膀胱癌、间皮瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌和/或任何实体瘤或血液癌 症。
[0017] 本发明的另一方面是用于治疗和/或预防癌症的本文所述的多部分试剂盒，所述 癌症为例如卵巢癌、肺癌、膀胱癌、间皮瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌和/或任何实体瘤或血液 癌症。
[0018] 本发明的另一方面是一种治疗和/或预防癌症的方法，所述癌症为例如卵巢癌、 肺癌、膀胱癌、间皮瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌和/或任何实体瘤或血液癌症，其中给予有此 需要对象治疗有效剂量的本文所述的冻干药物制剂。
[0019] 除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语的意义与本发明所属领域普通技 术人员通常所理解的相同。虽然在本发明的实施或测试中可以采用类似于或等同于本文所 述的那些方法和材料，但下文描述了合适的方法和材料。本文中述及的所有出版物、专利申 请、专利和其他参考文献都通过引用全文纳入本文。在抵触的情况下，以本说明书（包括定 义在内）为准。此外，材料、方法和实施例都仅是说明性的，并不意在构成限制。
[0020] 从下文的详述、实施例和所附权利要求中能够很容易地了解本发明的其他特征和 优点。
[0021] 发明详述
[0022] 美法仑氟灭酰胺或其药学上可接受的盐在水性溶液中溶解度较低，这就必须使用 有机溶剂，例如DMA(二甲基乙酰胺）来溶解所述化合物或其药学上可接受的盐。因此，向 患者给予美法仑氟灭酰胺时，首先将该物质溶于有机溶剂（如DMA)中，然后在给予患者前 在溶液中稀释该物质以用于输注。患者通过该方法接触到有机溶剂，该接触对患者可能有 害。同样地，所述有机溶剂可能损坏用于向患者（例如癌症患者）给予美法仑氟灭酰胺的 医疗装置。
[0023] 发明人目前出乎意料地发现，在蔗糖存在的情况下冻干美法仑氟灭酰胺或其药学 上可接受的盐时，所得冻干的药物制剂在生理上可接受的溶液中具有高溶解度，且溶出速 率高，其可能有益于防止美法仑氟灭酰胺在给予患者之前或期间的溶出时降解。
[0024] 在以前的制备中，通过合成获得晶体形式的白色粉末状美法仑氟灭酰胺。该晶体 形式只能溶于强酸性水溶液中，这对于实际生产的目的而言是不可能的。同样在赋形剂存 在的情况下也不能充分改进溶解度。因此，先前将美法仑氟灭酰胺替代性地溶于葡萄糖溶 液中所含的DM(二甲基乙酰胺）中。该制备是可行的但不稳定：7%降解/小时。此外，还 出现二聚化并且溶液变成亮黄色。然而，该制剂不可靠且聚合速率以不可接受的方式变化。
[0025] 因此，需要鉴别出可替代的方法以提供具有足够的溶出速率和更高稳定性的可溶 性美法仑氟灭酰胺或其药学上可接受的盐的制剂。另外，为避免给予患者的产品中所含有 机溶剂（例如DMA)带来的负面问题，该制剂应该是水溶性的。
[0026] 在本发明的一个方面中，提供了一种冻干的药物制剂，其包含美法仑氟灭酰胺或 其药学上可接受的盐，以及蔗糖。
[0027] 在该方面的一个实施方式中，所述美法仑氟灭酰胺是盐酸美法仑氟灭酰胺（Jl)。
[0028] 在该方面的另一个实施方式中，所述美法仑氟灭酰胺与蔗糖之间的重量比（w/w) 为约1:2至约1:500。
[0029] 在该方面的另一个实施方式中，所述美法仑氟灭酰胺与蔗糖之间的重量比（w/w) 为约1 :2、0|/4丨：10、0141:25、0|/4丨:50、0 1/41:75、01/41:丨00或约 1:500。
[0030] 在该方面的另一个实施方式中，所述美法仑氟灭酰胺与蔗糖之间的重量比（w/w) 为约1:2至约1:75。
[0031] 在该方面的另一个实施方式中，所述美法仑氟灭酰胺与蔗糖之间的重量比（w/w) 为约1:2至约1:50。
[0032] 在该方面的另一个实施方式中，所述美法仑氟灭酰胺与蔗糖之间的重量比（w/w) 为约1:2至约1:75。
[0033] 在该方面的另一个实施方式中，所述美法仑氟灭酰胺与蔗糖之间的重量比（w/w) 为约1:50。
[0034] 在该方面的另一个实施方式中，所述冻干药物制剂包含约25mg盐酸美法仑氟灭 酰胺（Jl)和约1.25g蔗糖。
[0035] 在该方面的另一个实施方式中，所述冻干药物制剂包含约50mg盐酸美法仑氟灭 酰胺（Jl)和约2. 5g蔗糖。
[0036] 在该方面的另一个实施方式中，所述冻干药物制剂包含约15mg盐酸美法仑氟灭 酰胺（Jl)和约〇. 75g蔗糖。
[0037] 在该方面的另一个实施方式中，所述冻干药物制剂包含约20mg盐酸美法仑氟灭 酰胺（Jl)和约1.0 g蔗糖。
[0038] 在该方面的另一个实施方式中，所述冻干药物制剂包含约40mg盐酸美法仑氟灭 酰胺（Jl)和约2. Og蔗糖。
[0039] 在该方面的另一个实施方式中，所述冻干药物制剂包含约55mg盐酸美法仑氟灭 酰胺（Jl)和约2. 75g蔗糖。
[0040] 在该方面的另一个实施方式中，所述冻干药物制剂包含约200mg盐酸美法仑氟灭 酰胺（Jl)或更多，如约300mg、400mg、500mg、600mg、700mg或800mg盐酸美法仑氟灭酰胺 (Jl)。这类制剂可特别用作高单次剂量，如在移植前。
[0041] 在该方面的另一个实施方式中，所述冻干药物制剂不含或基本不含有机溶剂。
[0042] 使用前，在生理上可接受的溶液中稀释包含美法仑氟灭酰胺或其药学上可接受的 盐和蔗糖的冻干药物制剂以获得有用的组合物。因此，在该方面的另一个实施方式中，提供 了一种包含本发明所述美法仑氟灭酰胺药物制剂的组合物。
[0043] 在该方面的另一个实施方式中，所述组合物包含生理上可接受的溶液。优选地，所 述生理上可接受的溶液是蔗糖溶液。通常，蔗糖含量是冻干制剂的约4. 5-5.5% (以重量 计）。
[0044] 本发明提供一种在干燥形式下稳定且在有机溶剂不存在的情况下可溶于水性溶 液的冻干制剂。虽然之前能制备单独的美法仑氟灭酰胺冻干制剂，但与降解时间相比这类 制剂在水性溶液中的溶解太慢。在冻干美法仑氟灭酰胺制剂中引入蔗糖（通过原先在有机 溶剂中的溶液）显著改进了重建时间，但没有明显改变重建的美法仑氟灭酰胺的稳定性。 因此，重建的美法仑氟灭酰胺的时间窗得到扩宽，而且这样改进了对患者的治疗，例如在需 要时能降低输注速率。"不存在有机溶剂"的制剂可包含痕量的有机溶剂，一般少于〇. 5% (w/w)〇
[0045] 不同于可以是略黄色紧密粉末形式的非冻干美法仑氟灭酰胺或其药学上可接受 的盐，本文所述的美法