通过吸入罗氟司特n-氧化物治疗自身免疫、呼吸和/或炎性病症的方法
【专利说明】通过吸入罗氟司特N-氧化物治疗自身免疫、呼吸和/或炎 性病症的方法
[0001] 本申请要求2013年1月28日提交的印度专利申请No. 354/CHE/2013和No. 355/ CHE/2013的权益，所述文献各自据此通过引用整体并入。 发明领域
[0002] 本发明涉及一种通过肺部施用（例如，通过吸入）罗氟司特N-氧化物及其药学上 可接受的盐以治疗自身免疫、呼吸和/或炎性疾病或疾患，如哮喘、coro和其它肺部过敏性 和/或炎性病症的方法。本发明还涉及所述方法使用的药物组合物。
[0003] 发明背景
[0004] 自身免疫、呼吸和炎性疾病如慢性阻塞性肺病（COPD)和哮喘是与失调或活动过 度的免疫系统相关的慢性和常见进行性疾病。
[0005] 哮喘是儿童中最常见的慢性病，并且影响数百万成年人，全世界约有2. 35亿人患 有这种疾病。
[0006] coro是非常普遍的疾患并且是全世界发病率和死亡率的主要原因。随着病情的发 展，coro患者可能会变得易于频繁发作，导致患者焦虑、健康状况恶化、肺功能下降以及死 亡率增加。这些呼吸功能恶化的发作导致卫生服务利用、住院和费用的增加。更糟的是，频 繁的发作与更快的肺功能下降关联在一起，从而缩短寿命。
[0007] 除了 coro和哮喘，其它肺部过敏性和/或炎性病症包括如囊性纤维化和特发性肺 纤维化（IPF)等疾病。
[0008] 根据慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD)的建议，对COPD的第一线治疗为长效 β -激动剂、长效毒蕈碱拮抗剂和吸入皮质类固醇。然而，这些药物只减少与所述疾病相关 的症状和发作，而不是靶向其分子和细胞基础。因此，有必要进一步改进COPD的治疗。
[0009] 罗氟司特(Daliresp' -种roE4抑制剂，在美国被批准作为经口疗法用于患有 与慢性支气管炎和病情加重史相关的重度COPD的患者以减少coro加重的风险。
[0010] 由于不明显的益处和潜在的不良事件，2010年4月，FDA下属的肺部过敏药物咨询 委员会（PADAC)以10比5的票数反对批准罗氟司特。2011年3月，FDA批准了罗氟司特， 与最初被应用的情况（即，所述用于患有与慢性支气管炎和病情加重史相关的重度coro的 患者以减少COPD加重的风险的治疗）相比，罗氟司特被用于更狭窄的适应症。已报道罗氟 司特具有剂量依赖性毒性，限制了罗氟司特在更高剂量下的使用。下表显示了在至少2%的 接受了罗氟司特的人中出现的且大于安慰剂的不良事件（AE)。
[0011]
[0012] 数据来源于Daliresp:K)(罗氟司特）的FDA标签08/13/13
[0013] R. W. Chapman 等人，European Journal of Pharmacology，571，215-221 (2007)，报 道了关于将罗氟司特通过吸入施用于棕色挪威大鼠以试图提高其治疗指数的实验。
[0014] 根据Daliresp的标签，罗氟司特N-氧化物是罗氟司特的活性代谢物。国际申 请No. TO 2001/90076和TO 2011/163469(其二者内容据此通过引用并入）公开了罗氟 司特N-氧化物的制备和某些用途。罗氟司特和罗氟司特N-氧化物的附加功效、临床 前和临床信息在以下文献中提供：A.Hatzelmann等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，297,267_279,2001 ;在美国 FDA 网站上可以查到的药物评 价与研宄中心关于罗氟司特的药理学评论（【申请号】0225220rigls000) ;D.S. Bundschuh 等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，297,280-290， 2001 ;Rabe 等人，Br. J. Pharmacol.，16353_67,2011 ;Zuzana Diamant 等人，Pulmonary Pharmacology&Therapeutics 24,4(2011)353 ;以及 S.Vollert 等人，Diabetologia，55， 2779-2788, 2012,所述文献各自据此通过引用并入。
[0015] 尽管目前有可用的介入疗法，但是呼吸病症如哮喘和coro仍是一类大量医疗需 求未被满足的疾病。需要更有效且不良事件更少的疗法。
[0016] 发明概述
[0017] 本发明提供一种通过肺部施用（例如，通过吸入）有效量的罗氟司特N-氧化物及 其药学上可接受的盐来治疗自身免疫、呼吸和/或炎性疾病和/或疾患的方法。不受任何 特定理论束缚，发明人推理，与经口递送罗氟司特相比，肺部施用罗氟司特N-氧化物将导 致较低的罗氟司特N-氧化物和罗氟司特的血浆水平，从而引起较少的副作用。此外，与经 口递送罗氟司特相比，肺部递送罗氟司特N-氧化物具有较广的治疗窗。这允许施用较低剂 量的药物和/或具有较少不良事件的较长的给药方案。
[0018] 所述疾病或疾患可以是哮喘、C0PD、慢性阻塞性毛细支气管炎、慢性支气管炎、或 过敏性或非过敏性鼻炎。在一个优选实施方案中，所述疾病或疾患为哮喘或C0PD。
[0019] 罗氟司特N-氧化物（或其药学上可接受的盐）可以干粉、溶液或混悬液的形式通 过吸入施用。在一个实施方案中，罗氟司特N-氧化物作为干粉施用。在另一实施方案中， 罗氟司特N-氧化物作为溶液或混悬液施用。可通过，例如，使用计量剂量吸入器（MDI)或 干粉吸入器（DPI)施用罗氟司特N-氧化物。或者，可通过雾化器（例如，超声雾化器）施 用罗氟司特N-氧化物。
[0020] 在一个实施方案中，以约5 μ g至约2000 μ g的单一剂量施用罗氟司特N-氧化物。 在另一实施方案中，以约20 μ g至约1，200 μ g的单一剂量施用罗氟司特N-氧化物。一天 中可施用一种或多种剂量的罗氟司特N-氧化物。
[0021] 在另一个实施方案中，以约50 μ g至约1000 yg的单一剂量施用罗氟司特N-氧 化物，如约100 μ g至约800 μ g的单一剂量，例如，以约100 μ g、约200 μ g、约400 μ g或约 600 μ g的单一剂量。
[0022] 本发明还涉及适于肺部施用（例如，通过吸入）的药物组合物，该药物组合物包含 罗氟司特N-氧化物和任选地一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。所述药物组 合物可用于本文所述的治疗方法，如用于治疗哮喘和C0PD。
[0023] 所述药物组合物可以是可吸入干粉的形式，该可吸入干粉包含作为活性成分的罗 氟司特N-氧化物和任选的生理学上可接受的、药理学惰性固体载体的颗粒。在一个实施方 案中，罗氟司特N-氧化物颗粒为微粉化形式。
[0024] 另一个实施方案是适于肺部施用的气溶胶形式的药物组合物，该药物组合物包含 作为活性成分的罗氟司特N-氧化物或其药学上可接受的盐、推进剂、和任选地一种或多种 共溶剂、药学上可接受的载体和/或赋形剂。
[0025] 另一个实施方案是适于肺部施用的药物组合物，该药物组合物包含罗氟司特 N-氧化物或其药学上可接受的盐（例如，罗氟司特N-氧化物微粉化颗粒）的颗粒在推进剂 中的混悬液。
[0026] 另一个实施方案是包含包含罗氟司特N-氧化物的药物组合物的计量剂量吸入器 (MDI)或干粉吸入器（DPI)。
[0027] 在本文所述的任何方法或组合物中，罗氟司特N-氧化物的粒径（例如，d5(l或d 9。） 可小于约10微米。在一个优选实施方案中，罗氟司特N-氧化物的质量中值直径，d5(l，或 等于或小于约10微米，优选小于约6微米，更优选从约1微米至约6微米。在另一个实施 方案中，罗氟司特N-氧化物的质量中值直径，d 5(l，或d9(l小于约10微米（例如，从约0. 1微 米至约10微米，如约0. 5微米至约5微米）。
[0028] 罗氟司特N-氧化物可以是脱水物、溶剂化物、水合物或与药理学上可接受的酸 或碱形成的盐。在本文所述的任何方法或组合物的其它实施方案中，罗氟司特N-氧化物 可与第二活性剂组合，如一种或多种白细胞三烯受体拮抗剂，包括LTD4-拮抗剂、皮质类固 醇、Hl受体拮抗剂、β 2肾上腺素受体激动剂、C0X-2选择性抑制剂、他汀类、非留体抗炎药 (NSAID)、Μ2和/或M3拮抗剂、β模拟剂（betamimetics)、另外的TOE4-抑制剂、EGFR-抑 制剂、CCR3-抑制剂、iNOS-抑制剂、SYK-抑制剂、糖皮质激素 、δ 2激动剂、p38激酶抑制剂、 NKl受体拮抗剂或任何上述物质的任何组合。
[0029] 在本文所述的任何方法或组合物的一个优选实施方案中，罗氟司特N-氧化物与 选自长效β 2激动剂（LABA)、M3拮抗剂、皮质类固醇，及其任何组合的第二活性剂组合。
[0030] 附图简述
[0031] 图1是展示经口施用的媒介物和罗氟司特（RFL) (0. 3、1、3、和10mg/kg)对抑制雌 性Wistar大鼠的支气管肺泡灌洗液（BALF)中LPS-诱导的中性白细胞增多的作用的散点 图（图 3Β· A)。
[0032] 图2是展示气管内（IT)施用的罗氟司特（RFL) (10、30、和100 μ g/kg)对抑制雌性 Wistar大鼠的BALF中LPS-诱导的中性白细胞增多的作用的散点图（图3B. A)。
[0033] 图3是展示气管内（IT)施用的罗氟司特N-氧化物（N-氧化物）（10、30、和 100 μ g/kg)对抑制雌性Wistar大鼠的BALF中LPS-诱导的中性白细胞增多的作用的散点 图（图 3Β· A)。
[0034] 图4A和4B是展示在BALB/c小鼠中香烟烟气诱导的细胞浸润中观察到的经口施 用的罗氟司特（RFL) (1、3、和10mg/kg b. i. d.)的作用的散点图（图3Β· B)。
[0035] 图5A和5B是分别展示BALB/c小鼠中鼻内施用罗氟司特N-氧化物（N-氧化物） (0. 003、0. 03、0. 3、和3mg/kg鼻内）后的4天香烟烟气诱导的细胞浸润COro模型中的巨噬 细胞和嗜中性粒细胞的数量的散点图（图3B. B)。
[0036] 发明详述
[0037] 本发明的方法可以使用较少量的活性化合物治疗呼吸和炎性疾病和疾患和/或 以更有效的方式在较长的时间段内治疗呼吸和炎性疾病和疾患。与预期的经口施用罗氟司 特N-氧化物相比，本发明的方法还可以产生较低的罗氟司特或罗氟司特N-氧化物的全身 副作用。
[0038] 罗氟司特N-氧化物具有下式：
[0039]
[0040] 罗氟司特N-氧化物可以是药学上可接受的盐的形式。适合的药学上可接受的盐 包括，但不限于，衍生自无机碱如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn和Mn的盐；有机碱如N，N' -二 乙酰乙二胺、葡糖胺、三乙胺、胆碱、氢氧化物、二环己胺、二甲双胍、苄胺、三烷基胺和硫胺 素的盐；手性碱如烷基苯胺、甘氨醇（glycinol)和苯基甘氨醇（phenyl glycinol)的盐；天 然氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨 酸、蛋氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸和丝氨酸的盐；带有烷基 卤化物、烷基硫酸盐如MeI和（Me) 2SO4的本发明化合物的季铵盐；非天然氨基酸如D-异构 体或取代的氨基酸的盐；胍盐；和取代的胍的盐，其中所述取代基选自硝基、氨基、烷基、烯 基、炔基、铵或取代的铵盐和铝盐。适合的盐也可能包括酸加成盐，在适当时，如硫酸盐、硝 酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸 盐、琥珀酸盐、双羟萘酸盐（palmoate)、甲烷硫酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、抗坏血 酸盐、甘油磷酸盐和酮戊二酸盐。
[0041] 当在此针对物理性质如分子量，或化学性质如化学式使用范围时，还预期包括所 有的范围的组合及子组合和其中的具体实施方案。当指的是数或数值范围时，术语"约" 意味着所指的数或数值范围是在实验可变性之内（或在统计实验误差内）的近似值，因 此该数或数值范围可以从所述的数或数值范围的，例如，1%到15%之间变化。术语"包含 (comprising)"（以及相关术语如"包含（comprise)"或"包含（comprises)"或"具有"或 "包括"）包括"由所述特征组成"或"基本由所述特征组成"的那些实施方案，例如，物质的 任何组成、组合物、方法、或工艺，等等的实施方案。
[0042] 术语"有效量"或术语"治疗有效量"指的是本文所述的罗氟司特N-氧化物的量 足以达到预期的应用，包括，但不限于，如下文所定义的疾病治疗。所述治疗有效量可根据 所述预期应用（体外或体内）或受试者和被治疗的疾病状态而改变，例如，所述受试者的体 重和年龄、所述疾病状态的严重性、施用方式等，这些可以由本领域的普通技术人员很容易 地确定。该术语也适用于会在靶细胞引起特定响应例如减少血小板粘附和/或细胞迀移的 剂量。所述特定剂量将根据通过选定的吸入（例如，通过雾化、用于吸入的气溶胶或用于吸 入的干粉）施用罗氟司特N-氧化物的特定方法、应遵循的给药方案、是否与其它化合物联 合施用、施用时间、施用到的组织、以及携带其的物理递送系统而改变。
[0043] 如本文所使用，术语"治疗（trea