一种含有大黄总蒽醌的药物组合物及其制药用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种含有大黄总蒽醌和黄芪提取物用于治疗肾脏 疾病的药物组合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 大黄酸（Rhein, 4. 5-dihydroxy anthraquinone)属单蒽核类 1，8_ 二羟基蒽醌衍 生物，咖啡色针晶，不溶于水，能溶于吡陡、碳酸氢钠水溶液，微溶于乙醇、苯、氯仿、乙醚和 石油醚，分子式C15H806,主要分布于寥科植物中，它是大黄、何首乌、虎杖等多种传统中药 的主要成分之一，豆科，玄参科植物中也含有该成分，也可通过人工合成得到，其药源丰富， 易得。近年来研究发现，大黄酸具有广泛的药理活性，可保肝，抗纤维化，改善细胞代谢，抗 肿瘤，保护内皮细胞，调节肾功能等，一般用于治疗肾病、肿瘤、炎症等。
[0003] 大黄素（1，3, 8-Trihydroxy-6_methylanthraquinone)属单蒽核类 1，3,8_ 三羟基 蒽醌衍生物，橙黄色长针状结晶，几乎不溶于水，溶于乙醇及碱溶液，分子式C15H1005,主要 分布于寥科植物中，是大黄的主要成分之一，也可人工合成，研究发现，大黄素具有抗菌、止 咳、抗肿瘤、降血压，保护肾脏的作用，可用于治疗细菌或真菌感染、肿瘤、肝炎及肾脏疾病。
[0004] 大黄酌 (1，8-Dihydroxy-3-methyl-anthraquinone)，澄黄色片状体，几乎不溶于 水，略微溶于冷醇，易溶于沸乙醇，溶于苯、氯仿、乙醚、冰醋酸及丙酮等。分子式C15H1004， 主要来源于寥科植物，具有抗菌和抗衰老的作用。
[0005] 大黄素甲謎（1，8_dihyd;roxy-3-methoxy- 6-methylanthraquinone emodin3_methyl ether)，金黄色针状结晶，几乎不溶于水，微溶于冷乙醇，易溶于沸乙醇， 溶于苯、氯仿、乙醚、丙酮、冰醋酸、氢氧化钠及热碳酸钠溶液。分子式C16H1205。主要来源 于寥科植物，具有抗菌和杀菌的作用。
[0006] 黄芪甲苷是黄芪的主要活性成分之一，具有抗炎、抗氧化、免疫调节、抗凋亡、抗病 毒、缺血损伤保护等多种药理作用。
[0007] 黄芪多糖为水溶性杂多糖，可作为免疫促进剂或调节剂，同时具有抗病毒、抗肿 瘤、抗衰老、抗辐射、抗应激、抗氧化等作用。
[0008] 毛蕊异黄酮是黄芪中黄酮类成分含量较高的一种，研究表明它可以提高免疫功 能，保护心脑血管、肝脏、肾脏和肺脏作用，还可降血脂、降血糖、减少糖尿病并发症等。
[0009] 然而目前,未见以含有大黄素和/或大黄酸组成的大黄总蒽醌,黄芪多糖和/或黄 芪甲苷组成的黄芪提取物以固定投药量组合用于治疗肾脏及其他疾病的报道，更未见到还 含有大黄酚和大黄素甲醚或毛蕊异黄酮，毛蕊异黄酮苷治疗肾脏疾病的报道。本发明将多 种成分组合使用产生了更好地治疗效果，为临床治疗肾脏疾病提供了新的药物和方法。
【发明内容】
[0010] 经过大量试验研究证实，本发明公开的药物组合物能有效治疗肾脏疾病、慢性肾 衰、肾病综合征、心脑血管疾病和肿瘤等。
[0011] 本发明组合物含有大黄素和/或大黄酸组成的大黄总蒽醌，黄芪多糖和/或黄芪 甲苷组成的黄芪提取物。其中大黄总蒽醌中大黄酸和/或大黄素的含量不得低于60%，黄 芪提取物中黄芪多糖和/或黄芪甲苷的含量不得低于60%。
[0012] 本发明还可含有大黄酚和大黄素甲醚或毛蕊异黄酮,毛蕊异黄酮苷。
[0013] 治疗肾脏疾病的本发明药物组合物,含有大黄素和/或大黄酸组成的大黄总蒽醌 1-80份，黄芪多糖和/或黄芪甲苷组成的黄芪提取物0. 1-50份。
[0014] 其中大黄总蒽醌可以用大黄素1-60份和/或大黄酸1-80份代替；黄芪提取物可 以用黄芪多糖5-50份和/或黄芪甲苷0. 1-10份代替。
[0015] 该药物组合物还含有大黄酚和大黄素甲醚1-50份，大黄多糖1-30份。
[0016] 该药物组合物还含有毛蕊异黄酮1-10份，毛蕊异黄酮苷1-10份。
[0017] 本发明组合物成分可以是从大黄，首乌，黄芪等中药中提取得到，也可以化学合成 得到。
[0018] 本发明药物组成优选：
[0019] 1.大黄总蒽醌lmg、黄苗提取物50mg。
[0020] 2.大黄总蒽醌80mg、黄苗提取物0. lmg。
[0021] 3.大黄总蒽醌40mg、黄苗多糖50mg。
[0022] 4.大黄总蒽醌40mg、黄苗甲苷10mg。
[0023] 5.大黄素 lmg、黄苗提取物50mg。
[0024] 6.大黄酸80mg、黄芪提取物10mg。
[0025] 7.大黄素60mg、黄苗多糖5mg。
[0026] 8.大黄素30mg、大黄酸40mg、黄苗多糖20mg、黄苗甲苷5mg。
[0027] 9.大黄素30mg、大黄酸40mg、黄芪多糖5mg、黄芪甲苷10mg、大黄酚和大黄素甲醚 25mg、大黄多糖15mg。
[0028] 10.大黄素60mg、大黄酸20mg、黄苗多糖20mg、黄苗甲苷0· lmg、毛蕊异黄酮lmg， 毛蕊异黄酮苷Img。
[0029] 本发明组合物可以制成药剂学上任何一种剂型，可以制成固体形式、液体形式、气 体形式或半固体形式的制剂，优选注射剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂或冲剂。
[0030] 本发明对10组药物组合物开展的试验研究，具体药物组合物如下：
[0031] 组合物一：大黄总蒽醌lmg、黄苗提取物50mg。
[0032] 组合物二：大黄总蒽醌80mg、黄芪提取物0· lmg。
[0033] 组合物三：大黄总蒽醌40mg、黄苗多糖50mg。
[0034] 组合物四：大黄总蒽醌40mg、黄芪甲苷10mg。
[0035] 组合物五：大黄素 Img、黄苗提取物50mg。
[0036] 组合物六：大黄酸80mg、黄芪提取物IOmg。
[0037] 组合物七：大黄素60mg、黄苗多糖5mg。
[0038] 组合物八：大黄素30mg、大黄酸40mg、黄苗多糖20mg、黄苗甲苷5mg。
[0039] 组合物九：大黄素30mg、大黄酸40mg、黄芪多糖5mg、黄芪甲苷10mg、大黄酚和大黄 素甲醚25mg、大黄多糖15mg。
[0040] 组合物十：大黄素60mg、大黄酸20mg、黄苗多糖20mg、黄苗甲苷0· lmg、毛蕊异黄酮 lmg，毛蕊异黄酮苷lmg。
[0041] 实验一、本发明对慢性肾衰大鼠的治疗作用
[0042] 1.实验动物SD大鼠270只，雌雄各半，体重200g±20g，购自中国科学院上海实验 动物中心。
[0043] 2.实验药物本发明10组药物组合物成分均有由大连美仑生物技术有限公司提 供，实验前均用〇. 5%羧甲基纤维钠配成4mg/ml溶液（大黄酸、大黄素、黄芪多糖、黄芪甲苷 组浓度和组合物十相同）。
[0044] 3.实验方法取270只SD大鼠，随即取出15只作为空白对照组，其余大鼠适应性喂 养3天。除空白对照组外，其余大鼠用2. 5%腺嘌呤混悬液按250mg/kg/天灌胃，连续灌胃 给予3周，待出现血清尿素氮、肌酐升高等肾功能衰竭现象时，将符合要求的大鼠随即分为 模型组、组合物一、组合物二、组合物三、组合物四、组合物五组、组合物六组、组合物七组、 组合物八组、组合物九组、组合物十组。组合物一至十组分别灌胃给予相应药物l〇ml/kg， 空白对照组和模型组灌胃给予等体积的〇. 5%羧甲基纤维钠溶液，每日给药一次，连续给药 4周。末次给药24h后，腹主动脉取血，测定血清尿素氮、肌酐、血清白蛋白的含量和血液流 变学各指标，解剖肾脏进行病理切片，显微镜下观察病理变化。
[0045] 4.检测指标
[0046] (1)测定血清尿素氮、肌酐和血清白蛋白的含量
[0047] (2)病理学检查
[0048] 5.实验结果
[0049] (1)本发明对慢性肾衰模型大鼠血清尿素氮、肌酐和血清白蛋白的影响。见表1。
[0050] 表1本发明对慢性肾衰大鼠血清尿素氮、肌酐和血清白蛋白的影响
[0051]
[0052] 注：各组与模型组比较*Ρ〈0· 05广Ρ〈0· 01
[0053] 结果表明：空白对照组与模型组比较尿素氮和肌酐明显较低，血清白蛋白明显较 高，且有显著性差异，表明造模后，已对大鼠造成严重损伤，经过4周的治疗各给药组大鼠 尿素氮和肌酐明显降低，血清白蛋白明显升高，且有显著性差异（Ρ〈〇. 05或ρ〈0. 01)。
[0054] (2) HE染色显微镜下观察结果
[0055] 空白对照组：肾小球和肾小管清晰，结构正常，未见病理改变