难溶性药物的过饱和的稳定纳米颗粒的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的夺叉引用
[0002] 本申请要求提交于2012年12月19日，标题为药物剂型（Pharmaceutical Dosage Form)的美国临时申请第61/739, 472号的提交日的权益，其公开的内容在此引作参考。
技术领域
[0003] 本发明的方面涉及含有具有有限的水溶性的微粒活性成分的药物剂型。在实施方 案中，剂型意在被口服施用以提供活性成分从胃肠道的全身吸收。
【背景技术】
[0004] 很多努力已针对改善药品的生物利用度和其他药理性质。对于口服施用的具有有 限的水溶性的活性成分的固体剂型，这种需要尤其迫切，因为胃肠道通常是含水环境且很 多因素影响药物颗粒可被全身吸收的能力。
[0005] 通常，已被接受的是使用活性药学成分的较小颗粒将提高其口服生物利用度；由 于增加的颗粒表面积，微粒物质的增溶速率倾向于随着颗粒尺寸减小而增加。然而，在药物 剂型生产中使用较小的颗粒导致复杂化，因为较小的颗粒不容易操作。颗粒的流动性常常 随着它们尺寸减小而变小。将小颗粒与较大颗粒掺混常常导致掺混物的均一性差。并且， 许多因素（包括可能存在于小颗粒上的表面电荷）助长了不期望和不可预料的现象，例如： 团聚，其导致在处理和加工粉末期间，最初颗粒尺寸的实际增加。
[0006] 美国专利第4, 196, 188号公开了在固体剂型中口服施用孕酮所遇到的困难。据报 道，压缩具有小颗粒尺寸的粉末导致起始颗粒的颗粒分布的改变。通过提供孕酮颗粒在油 载体中的混悬剂克服了该问题，该孕酮颗粒的至少80%具有5-15 μπι的尺寸，该混悬剂被 填充进胶囊中。通过将重结晶的孕酮与花生酸（arachid oil)混合并在保持25-30Γ的温 度的冷的旋转磨机中碾磨该混合物，得到上述颗粒尺寸。微粉化的孕酮被描述为在颗粒尺 寸小于20 μπι时是非常吸湿的和静电的，并在储存期间显示颗粒尺寸增加，这降低了药物 的生物利用度。该专利被认为涉及商品PROMETRIUM?孕酮胶囊。然而，由于变态反应的 流行，因此目前不赞成在药物产品中使用所述公开的油。
[0007] 美国专利第4, 927, 816号公开了一种舌下胶囊制剂，其包含与唾液分泌刺激剂结 合的具有小于5 μL?的尺寸的孕酮颗粒。
[0008] 美国专利申请公布第2004/0131553号公开了含有孕酮的片剂，其通过包 括将药物与表面活性剂，优选例如十二烷基硫酸钠的离子型表面活性剂共微粉化 (co-micronizing)的操作来制备。所述共微粉化可能包括使用喷射磨机的干燥成分，或者 可能为使用胶体磨或球磨机的固体/液体共微粉化。根据此公开，微粉化所述药物不是增 加生物利用度的自动方式，因为可能需要另外的制剂开发步骤；颗粒尺寸减小对溶解度和 生物利用度的效果被认为是不可预料的。
[0009] 美国专利第6, 649, 659号公开了阿托伐醌混悬剂的制备，其通过使含有 2. 5w/v阿托伐醌和0. 25 % w/v Celacol? M2500 (甲基纤维素）的含水混合物通过 MICROFLUIDIZER? (微射流机），制备具有1 μ m的平均药物颗粒尺寸的混悬剂。该混悬剂与 具有3 μπι的平均药物颗粒尺寸的另一混悬剂相比，具有更高的药物生物利用度。
[0010] 美国专利第6, 248, 363号公开了通过将药物与亲水性表面活性剂或者亲水性表 面活性剂和亲脂性表面活性剂的混合物的溶液涂覆至固体载体颗粒上来改善许多药品的 溶出和吸收。一个实例描述了用孕酮、PEG-24胆固醇醚（亲水性表面活性剂）与蒸馏单酸 甘油酯和脱氧胆酸的亲脂成分的混合物涂覆丸芯（non-pareil seeds)。
[0011] 美国专利申请公布第2005/0063913号公开了在聚维酮和多库酯钠的存在下湿磨 美他沙酮以制备药物的纳米颗粒分散体。
[0012] 用于制备固体剂型的药物溶液的用途不是优选的，因为在完成的剂量单元中药物 的精确的物理形式不必然已知或可预料。而且，由于药物在聚合载体或油类中的难溶性，难 以制得对于口服施用具有可接受的尺寸的可溶剂型。持续需要含有低溶解度药品并具有可 重复的理想生物利用度特性的药物剂型。
[0013] 有必要开发具有至少一种下述特征的制剂：
[0014] i)药物可被制备为具有50_800nm范围的最小颗粒尺寸的纳米混悬剂。
[0015] ii)纳米颗粒可以在下游加工为固体药物剂型后保持它们的原始颗粒尺寸。
[0016] iii)与药物的传统口服剂型相比，它们保持过饱和的溶解度特性或出众的溶出特 性。
[0017] 发明概沐
[0018] 在一方面，本申请提供一种混悬剂，其包含水、具有平均尺寸小于1 μπι的 药物颗粒、水溶性表面活性剂和水溶性聚合物，其中使用固定几何结构流体处理器 (fixed-geometry fluid processor)，所述药物颗粒已被降低颗粒尺寸。
[0019] 在又一方面，本申请提供一种混悬剂，其包含：水、药物、水溶性表面活性剂以及 水溶性聚合物，所述药物选自具有小于I ym的平均尺寸的颗粒形式的阿比特龙、波普瑞韦 (boceprivir)、美他沙酮、孕酮、特拉匹韦（telaprevir)和齐拉西酮或它们的药学可接受 的盐、酯或溶剂合物组成的组。在实施方案中，混悬剂中的药物的平均颗粒尺寸小于SOOnm 或小于500nm〇
[0020] 本申请的混悬剂可用于制得固体药物剂型。剂型的实施方案包括胶囊剂，所述胶 囊剂具有被含药物的混悬剂涂覆并干燥、以及任选地还被包衣聚合物涂覆的药理学惰性颗 粒支持物。其他实施方案包括片剂，其由药学赋形剂和被含药物的混悬剂涂覆并干燥的药 理学惰性颗粒支持物的掺混物压缩。
[0021] 在本发明的另一方面，是含有水溶液的稳定的纳米混悬剂，其包含水溶性表 面活性剂和水溶性聚合物，其中药学活性成分的颗粒悬浮于所述水溶液中并将松团剂 (de-agglomeration agent)与所述水溶液结合，其中所述松团剂保持小于约800nm的所述 颗粒的平均尺寸；且其中所述松团剂维持高于所述药学活性成分在所述纳米混悬剂中的溶 解度的所述药学活性成分的过饱和浓度。
[0022] 在本发明的又一实施方案中，所述松团剂是一种阴离子型聚合物。仍在本发明的 又一实施方案中，所述阴离子型聚合物是甲基丙烯酸和选自丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸酯和 甲基丙烯酸甲酯的丙烯酸酯的共聚物。在本发明的另一实施方案中，所述松团剂是阳离子 型聚合物。仍在本发明的另一实施方案中，所述阳离子型聚合物是基于甲基丙烯酸二甲氨 基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
[0023] 在本发明的另一实施方案中，所述药学活性成分对所述松团剂的比率为20:1至 1:20。在又一实施方案中，所述药学活性成分对所述松团剂的比率为5:1至1:5。在本发明 的另一实施方案中，所述药学活性成分对所述松团剂的比率为3:1至1:3。
[0024] 本发明的一些实施方案提供了一种药物组合物，其包含具有平均尺寸小于约1 μπι 或小于约SOOnm或小于约500nm的难溶性药物的颗粒，所述颗粒通过用含有悬浮的药物、水 溶性表面活性剂和水溶性聚合物的水性介质的尺寸减缩步骤制备。
[0025] 在其他实施方案中，所述药物组合物包含含有下述任意一种或多种的药剂：阿 比特龙、阿维A酸（acutretin)、阿苯达唑、沙丁胺醇、氨鲁米特（aminogluthemide)、 胺碘酮、氨氯地平、安非他明、两性霉素 B、阿托伐他汀、阿托伐醌、阿奇霉素、巴氯芬、 倍氯米松（beclomethsone)、贝那普利（benezepril)、苯佐那酯、倍他米松、比卡鲁胺 (bicalutanide)、波普瑞韦（boceprevir)、布地奈德、丁氨苯丙酮、白消安、布替萘芬、骨 化二醇、卡泊三醇（calciprotiene)、骨化三醇、喜树碱（camptothecan)、坎地沙坦、辣椒 素、卡马西平（carbamezepine)、胡萝卜素、塞来考昔、西伐他汀（cerivistatin)、塞替利 嗪、氯苯那敏、胆钙化醇、西洛他唑、西米替丁、桂利嗪、环丙沙星、西沙必利、克拉霉素、 氯马斯汀、氯米酸、氯米帕明、氯R比格雷（clopidrogel)、可待因、辅酶Q10、环苯扎林、环 孢霉素、达那唑、丹曲林、右氯苯那敏（dexchlopheniramine)、双氯芬酸、双香豆素、地高 辛、双氢表雄留酮、双氢麦角胺、双氢速留醇、地红霉素、多奈哌齐、依法韦仑、依普沙坦 (eposartan)、麦角|丐化醇、麦角胺、必需脂肪酸来源、依托度酸、依托泊苷、法莫替丁、非 诺贝特、芬太尼、非索非那定、非那雄胺、氟康唑（fIucanazole)、氟比洛芬、氟伐他汀、磷 苯妥英（fosphenytion)、夫罗曲普坦、咲喃唑酮、加巴喷丁、吉非贝齐、格列本脲、格列甲 嗪、优降糖、格列美脲（glymepride)、灰黄霉素、卤泛群、布洛芬、厄贝沙坦、伊立替康、异山 梨醇、异维A酸（isotreinoin)、伊曲康唑、伊维菌素、酮康唑、酮咯酸、拉莫三嗪、兰索拉 唑（lanosprazole)、来氟米特、赖诺普利、洛哌丁胺、氯雷他定、洛伐他汀、左旋甲状腺素 (L-thryroxine)、叶黄素、番前红素、甲轻孕酮、米非司酮（mefepristone)、甲氟喹、甲地孕 酮（megesterol)、美他沙酮、美沙酮、甲氧沙林、甲硝唑、甲硝唑、咪康唑、咪达唑仑、米格列 醇、米诺地尔、米托蒽醌、孟鲁司特、萘丁美酮、纳布啡、那拉曲坦（naratiptan)、奈非那韦、 硝苯地平、尼索地平（nilsolidipine)、尼鲁米特（nilutanide)、咲喃妥因、尼扎替丁、奥美 拉挫、奥普瑞白介素（oprevelkin)、雌二醇（osteradiol)、奥沙普秦、紫杉醇、帕立骨化醇、 帕罗西汀、喷他佐辛、吡格列酮、苯唑替吩（Pizofetin)、普伐他汀、泼尼松龙、普罗布考、孕 酮、伪麻黄碱、吡啶斯的明、雷贝拉唑、雷洛昔芬、罗非考昔（refocoxib)、瑞格列奈、利福布 汀（rifabutine)、利福喷丁、利福昔明（rifaximine)、利美索龙、利托那韦（ritanovir)、 利伐沙班（rivaroxaban)、利扎曲普坦、罗格列酮、沙奎那韦、舍曲林、西布曲明、西地那非、 辛伐他汀、西罗莫司、螺内酯、舒马普坦、他克林、他克莫司、他莫昔芬、坦洛新、蓓萨罗丁 (targretin)、他扎罗汀、