眼部感染的治疗或预防方法

文档序号:9290575阅读:639来源:国知局
眼部感染的治疗或预防方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及治疗或预防眼部微生物感染或减轻或预防眼部微生物感染的一种或 多种症状的方法。还描述了预防眼部微生物感染扩散的方法和用于治疗或预防眼部微生物 感染的组合物。
【背景技术】
[0002] 结膜炎,也称为红眼病,是一种对眼睛最外层(结膜)、眼睑内表面或结膜和眼睑内 表面两者的感染。结膜炎可以由病毒、细菌、过敏原或化学物质所导致。结膜感染可能引起 眼睛其它部分的参与和发炎,包括角膜、巩膜、泪腺、睑板腺和眼睫毛毛囊。
[0003] 由例如病毒(通常为腺病毒、疱疹病毒、柯萨奇病毒、痘病毒和爱泼斯坦巴尔病 毒)和细菌等病原体导致的结膜炎通过感染颗粒、液滴、隐形眼镜、医学或眼科设备与眼睛 的接触进行传播。腺病毒可通过来自腺病毒呼吸道感染患者的咳嗽或喷嚏的呼吸道飞沫传 播。未充分消毒的隐形眼镜、医学或眼科设备也可能导致结膜感染。腺病毒感染可快速传 遍学校和儿童护理中心,其中儿童彼此亲密接触。儿童可能转而感染其它家庭成员,包括兄 弟姐妹和父母。虽然任何微生物都可能导致外眼发炎,但是据估计高达92%的诊断是由于 腺病毒相关的流行性角膜结膜炎(EKC)。
[0004] 眼带状疱疹也是一种水痘的常见并发症。在每年诊断的约一百万例水痘中,约 250, 000例发展为眼带状疱疹,且这些患者的一半进一步发展为眼带状疱疹并发症。
[0005] 疱疹性角膜结膜炎可能来自于成人和儿童中的初发和复发性单纯疱疹病毒-1 (HSV-I)感染。HSV-I几乎全球分布(acquired),在发达国家是角膜失明的最常见形式。此 外,HSV-2可导致疱疹性角膜结膜炎,主要是在新生儿中,其受到来自受感染个体的产道所 传递的感染。
[0006] 进一步的,不仅是病毒例如HSV-I,而且细菌例如淋病奈瑟氏菌( )和衣原体属(spp.)也可能感染从受感染母亲的产道出生的新生 儿的眼部。这种感染会导致疼痛和显著的结膜排出(discharge),如果不治疗可能导致角膜 溃瘍。
[0007] 虽然病毒性结膜炎的一些情况会在1-6周内不经治疗而解决(resolve),但是主 要由腺病毒亚型8、19和/或37感染导致的EKC传染性非常强,并可能发展为涉及角膜以 及结膜。对角膜的涉及影响短期视觉,有时会影响长期视觉。如果含病毒物质的上皮下角 膜浸润物(湿疹(nummuli))发展的话,视觉缺陷可能持续数月。这些通常需要皮质类固醇 治疗4个月的周期。EKC也可能导致对位于结膜中负责眼泪产生的细胞的损伤,导致长期 泪腺困难例如干眼综合征。EKC在人群中快速传播,特别当大量人群紧密集中时,例如在学 校、儿童抚养中心、医院、老年护理单位、医生办公室、军事基地、办公室和工厂。
[0008] 在其它方面健康的患者中,结膜炎可随时间自己解决。然而,在免疫功能不全或免 疫抑制的患者中,例如那些患有HIV或遗传免疫缺陷的患者、经历化疗的癌症患者、实体器 官移植或干细胞移植受体的患者中,可能产生严重的感染和有生命危险的并发症。
[0009] 虽然结膜炎,特别是病毒性结膜炎,主要影响一只眼睛,但是传递到另一只眼是常 见的,特别是考虑到正常人每天约14次无意识地触碰其眼睑和眼睑软骨结膜,且这在那些 使用眼部化妆品和/或戴隐形眼镜的人中更多。
[0010] 结膜炎可导致视力模糊、失明和在一些情况下的疼痛,以及持续性干眼综合征,如 果发生眼泪产生细胞损失的话。
[0011] 结膜炎的常规治疗包括局部应用非留体抗炎药物、抗生素滴眼剂或药膏以及在严 重病毒性感染中使用局部皮质类固醇和/或口服抗病毒治疗。然而,很多这些治疗没有效 果或仅有中等效果,且需要频繁给药或症状开始72小时内给药。常规眼药水还包含防腐 剂,其可能导致患结膜炎的患者眼睛刺激,而不含防腐剂的溶液仅适于一次性使用,或必须 冷冻。常规治疗具有毒性特征,限制了其应用。此外,没有有效的局部治疗腺病毒性结膜炎 的抗病毒剂可以获得。常规治疗还不适于预防性使用,并因而不能减少或抑制感染传播至 个体的另一只眼睛,或在有结膜感染风险的群体中传播。
[0012] 常规治疗通常按照细菌性或病毒性的感染类型定制,不适于同时治疗病毒和细菌 性感染两者。然而,在实践中有时候难以区分患者患有病毒或细菌性感染。由于不能判断 病因,且缺少有效低毒的局部抗病毒药,从业者将用抗生素治疗,从而存在很多不需要的抗 生素开药。病毒和细菌性病原体共感染也需要施用多种治疗。
[0013] 在隐形眼镜佩戴者中,由于增加的眼部接触和外来物的存在导致感染频率增加。 当用常规疗法进行治疗时通常需要暂停佩戴隐形眼镜,因为眼镜可能作为感染物的发源 地,刺激病况并阻碍治疗到达或保留在眼部相关区域。
[0014] 由于眼部感染例如结膜炎导致显著的社会和经济影响,包括损失学时和损失工作 日,因此需要替代性治疗方法用于治疗、特别是预防眼部感染例如结膜炎。

【发明内容】

[0015] 在本发明的第一个方面,提供了一种治疗或预防受试者眼部微生物感染的方法, 包括对眼睛局部施用有效量的一种大分子或其药学上可接受的盐,其包括1-8代树枝状分 子,该1-8代树枝状分子具有连接至最外面一代树枝状分子的一个或多个表面基团的一个 或多个含磺酸或磺酸盐部分。
[0016] 在一个【具体实施方式】中,微生物感染导致结膜炎。在一些实施方式中,结膜炎是病 毒性结膜炎,特别是腺病毒导致的病毒性结膜炎,更特别的由腺病毒亚型8、11、19、37、53、 54、56和64导致的病毒性结膜炎,最特别的亚型19和37。
[0017] 在本发明的另一方面提供了一种缓解、减轻或停止受试者眼部微生物感染的一种 或多种症状的发展的方法,包括对眼睛局部施用有效量的一种大分子或其药学上可接受的 盐,其包括1-8代树枝状分子,该1-8代树枝状分子具有连接至最外面一代树枝状分子的一 个或多个表面基团的一个或多个含磺酸或磺酸盐部分。
[0018] 在一个【具体实施方式】中,缓解的症状是眼睛发红、瘙痒、刺激、畏光、疼痛、视力障 碍、肿胀、流眼水和排出(discharge)中的一种或多种。
[0019] 在一个进一步的方面,提供了一种治疗或预防受试者眼部同时或无差别发生的病 毒和/或细菌性感染的方法,包括对眼睛局部施用有效量的一种大分子或其药学上可接受 的盐,其包括1-8代树枝状分子,该1-8代树枝状分子具有连接至最外面一代树枝状分子的 一个或多个表面基团的一个或多个含磺酸或磺酸盐部分。
[0020] 在本发明又一个进一步的方面,提供了一种预防或减少在第一只眼睛患有微生物 感染的受试者的第二只眼睛微生物感染严重程度的方法,包括对第二只眼睛局部施用有效 量的一种大分子或其药学上可接受的盐,其包括1-8代树枝状分子,该1-8代树枝状分子具 有连接至最外面一代树枝状分子的一个或多个表面基团的一个或多个含磺酸或磺酸盐部 分。
[0021] 在本发明的又一方面,提供了一种减少眼部微生物感染在有眼部微生物感染风险 的群体中传播的方法,包括对群体中至少一个受试者的至少一只眼睛局部施用有效量的一 种大分子或其药学上可接受的盐,其包括1-8代树枝状分子,该1-8代树枝状分子具有连接 至最外面一代树枝状分子的一个或多个表面基团的一个或多个含磺酸或磺酸盐部分。
[0022] 在本发明的另一方面提供了一种治疗或预防受试者中的传染性结膜炎的方法,包 括对受试者的眼睛局部施用多于7天的有效量的一种大分子或其药学上可接受的盐,其包 括1-8代树枝状分子,该1-8代树枝状分子具有连接至最外面一代树枝状分子的一个或多 个表面基团的一个或多个含磺酸或磺酸盐部分。
[0023] 包含具有连接至最外面一代树枝状分子的一个或多个表面基团的一个或多个含 磺酸或磺酸盐部分的1-8代树枝状分子作为主要成分的组合物可用于关联前述方面和本 发明实施方式的任一方法。树枝状分子可作为组合物的"主要成分"提供。在此背景下,当 其是活性的以至少有助于获得本方法期望的效果时,树枝状分子起"主要成分"的作用。
[0024] 在本发明的一个进一步的方面,提供了一种隐形眼镜溶液,包括大分子或其药学 上可接受的盐,其包括1-8代树枝状分子,该1-8代树枝状分子具有连接至最外面一代树枝 状分子的一个或多个表面基团的一个或多个含磺酸或磺酸盐部分。
[0025] 在本发明又一个进一步的方面,提供了一种组合物,包括大分子或其药学上可接 受的盐,其包括具有连接至最外面一代树枝状分子的一个或多个表面基团的一个或多个含 磺酸或磺酸盐部分的1-8代树枝状分子和至少一种提供与眼部相容的pH和渗透压的药学 可接受载体。
[0026] 在本发明的一个进一步的方面,提供了一种杀微生物剂递送系统,包括隐形眼镜 和大分子或其药学上可接受的盐,其包括1-8代树枝状分子,该1-8代树枝状分子具有连接 至最外面一代树枝状分子的一个或多个表面氨基的一个或多个含磺酸或磺酸盐部分。
【具体实施方式】
[0027] 本文使用的冠词"一个"和"一种"指一个或多于一个(即,至少一个)的该冠词 的受词。举例来说,"一种元素"表示一种元素或多于一种元素。
[0028] 除非上下文另有要求,否则在整个本说明书和随后的权利要求书中使用的术语 "包含"和变体例如"含有"和"包括"将被理解为包括了陈述的整数或步骤或整数或步骤的 组,但不排除任何其它整数或步骤或整数或步骤的组。
[0029] 如本文使用的术语"约"指在参考数量、水平、值、维度、尺寸或数量基础上改变多 达30%、25%、20%、15%或10%的数量、水平、值、维度、尺寸或数量。
[0030] 在本发明的第一个方面提供了一种治疗或预防受试者眼部微生物感染的方法,包 括对眼睛局部施用有效量的一种大分子或其药学上可接受的盐,其包括1-8代树枝状分 子,该1-8代树枝状分子具有连接至最外面一代树枝状分子的一个或多个表面基团的一个 或多个含磺酸或磺酸盐部分。
[0031] 微生物感染可能感染外眼的任何部分,包括结膜、眼睑、巩膜、角膜、泪器、睑板腺、 眼睫毛毛囊、半月皱襞和泪阜,并影响眼睛的其它部分,后者可能发炎,例如角膜,导致角膜 炎;和眼睑,导致眼睑炎。在【具体实施方式】中,微生物感染导致传染性结膜炎。微生物感染 可以是上皮细胞或基质细胞感染,例如角膜细胞或成纤维细胞。
[0032] 结膜炎可以是结膜和/或眼睑内表面的任何炎症。结膜炎可由微生物例如病毒、 细菌或真菌所导致。在【具体实施方式】中,结膜炎的病理选自病毒性结膜炎或细菌性结膜炎, 更特别的病毒性结膜炎。结膜炎可以是慢性或急性的。在一些实施方式中,结膜炎选自流行 性角膜结膜炎、角膜结膜炎、急性出血性结膜炎、咽结膜热、红眼病、急性流行性结膜炎、游 泳池结膜炎、沙眼、粒状结膜炎角膜炎、埃及眼炎、非淋球菌细菌性结膜炎、淋球菌结膜炎、 包涵体结膜炎、衣原体结膜炎、立克次体结膜炎、小水疱病(小疱形成性角膜结膜炎)和睑 结膜炎,特别是流行性角膜结膜炎、急性流行性结膜炎、咽结膜热、红眼、角膜结膜炎、游泳 池结膜炎、粒状结膜炎和急性出血性结膜炎。在一些实施方式中,结膜感染已经扩散到外眼 的其他地区,如角膜、巩膜和/或泪腺。
[0033] 在一些实施方式中,病毒性结膜炎由下述病毒性病原体导致:腺病毒,包括腺病毒 亚型 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、13、14、15、16、17、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、 30、32、33、36、37、38、39、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、53、54、56 和 64,特别是腺病毒 亚型 1、2、3、4、6、7、8、11、14、19、21、37、53、54、56 和 64,更特别的腺病毒亚型 3、4、7、8、11、 19、37、53、54、56和64,特别是8、19、37和64,最特别的19和37,0类腺病毒;肠病毒例如肠 病毒8、肠病毒19和肠病毒70 ;疱瘆病毒例如单纯性疱瘆病毒1型、单纯性疱瘆病毒2型、 单纯性疱疹病毒3型(水痘带状疱疹病毒)和单纯性疱疹病毒5型(巨细胞病毒);柯萨 奇病毒例如柯萨奇A24和柯萨奇病毒A28 ;鼻病毒和流感病毒,包括甲型流感,例如H1N1、 H7N7、H2N2、H3N2和H5N1,乙型流感和丙型流感,禽流感和猪流感;特别是腺病毒、疱疹病毒 和柯萨奇病毒,更特别的腺病毒或疱瘆病毒,最特别的腺病毒。
[0034] 在【具体实施方式】中,本发明的方法提供了一种治疗或预防腺病毒导致的结膜炎或 感染及其导致的结膜以及其它眼组织例如巩膜、眼睑、角膜的炎症的方法。在另一具体实施 方式中,本发明的方法提供了对由疱疹病毒导致的结膜炎的治疗。
[0035] 在一些实施方式中,细菌性结膜炎由下述一种或多种细菌性病原体导致:奈瑟 氏菌属(AfeiMeria spp.),例如淋病奈瑟氏菌(yVfeiMeria 和脑膜炎奈 瑟菌(yVfeisseria ;链球菌属(SirejO iococci/6· spp.),例如肺炎链球菌 (Streptococcus /WeiMZOfliseO 矛口月农 f连王求胃(iococci/61 pyrogenes) ; ?? ?J< lSf M (Staphylococcus spp.),例如金黄色葡萄球菌(ayrei/6·)和表皮葡萄球 麗{Staphylococcus epidermidis).淹他紙麗犧iiHaemophilus spp.),例如埃古普托斯嗜 血杆菌和流感嗜血杆菌;假单胞菌 属spp.),例如铜绿假单胞菌;立克次氏体属 {Rickettsia spp.),例如普氏立克次氏体(TPicAeiteia /Troraze^ii);腔隙莫拉克斯氏菌 (iforaxe^Ja Jacraaia);单核细胞增多性李斯特氏菌(Zisteria ;鲁氏不 动杆菌(ioAac ter ;大肠杆菌(coJi);錯样芽胞杆菌( cereys );棒状杆菌(teri·),例如白喉杆菌(teri· 0??? iAeriae); 分枝杆菌属(IcoAacteri· spp.),例如结核分枝杆菌(ifycoAacteri· ii/Aerci/Josis) 和偶发分枝杆菌(妙coAacteri· Zbri/ii?);和衣原体属(GWa?_n/ia spp.),例如眼阴部 衣原体(fi^aay^/ia oci/Jc^e/?/ iaiis)、沙眼衣原体(GWaay^/ia iracAo/ffig iis)、淋巴肉芽肿 灰爵、
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