白蛋白和紫杉醇的纳米颗粒组合物的制作方法

文档序号:9290577阅读:911来源:国知局
白蛋白和紫杉醇的纳米颗粒组合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求享有2012年12月28日提交的美国临时专利申请号61/747, 123和 2013年3月11日提交的美国专利申请号13/794, 705的优先权权益,其全部内容均被引入 本文作为参考。
技术领域
[0003] 本发明涉及包括含有白蛋白和紫杉醇的纳米颗粒的组合物。
【背景技术】
[0004] 白蛋白基纳米颗粒组合物已被研发作为药物递送系统,用于递送基本上水不溶性 药物,如紫杉烷。参见,例如,美国专利号5, 916, 596 ;6, 506, 405 ;6, 749, 868、和6, 537, 579、 7, 820, 788和7, 923, 536。AbraxancS, -种白蛋白稳定化的紫杉醇纳米颗粒制剂,2005年 已在美国批准,并且随后在多个其他国家被批准用于治疗转移性乳腺癌。其最近在美国被 批准用于治疗非小细胞性肺癌,并且也已在各种临床试验中显示出治疗难治疗癌症如胰腺 癌和黑素瘤的治疗效力。源自人血的白蛋白已被用于制备Abraxane?以及各种其他白蛋白 基纳米颗粒组合物。
[0005] 总体上认为白蛋白基纳米颗粒,如Abraxane?中的那些,在被引入血流时会溶解 成白蛋白-药物复合物。这种白蛋白-药物复合物利用白蛋白本身的性质将基本上水不溶 性的药物运输和递送至疾病位点,如肿瘤位点。另外,白蛋白基纳米颗粒技术通过避免在给 药过程中需要毒性溶剂而提供了提高药物溶解度的能力,因此通过消除溶剂相关副作用而 潜在地提高了安全性。
[0006] 本文涉及的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容其全部内 容在此被引入本文作为参考。
[0007] 发明概沐
[0008] 本申请在一些实施方式中提供了包括含有白蛋白(如人白蛋白)和紫杉醇的纳 米颗粒的组合物(如药物组合物),其中组合物中不大于约2.4% (如不大于约1.5%、或 约〇%)的总白蛋白是聚合物形式。在一些实施方式中,组合物中至少约80% (如至少约 92%)的总白蛋白是单体形式。在根据上述组合物(如药物组合物)中的任一种的一些实 施方式中,组合物中不大于约10%的总白蛋白是二聚体形式。在一些实施方式中,组合物中 不大于约3%的总白蛋白是寡聚体形式。上述组合物(如药物组合物)可以包括或可以不 包括蔗糖和/或依地酸酯(盐)。
[0009] 在根据上述组合物(如药物组合物)中的任一种的一些实施方式中,组合物中至 少约60 %的单体白蛋白具有自由的硫醇基团。在一些实施方式中,组合物中至少约60 %的 单体白蛋白具有封闭的硫醇基团。在一些实施方式中,组合物基本上不含无 C端Leu的白 蛋白和无 N端Asp-Ala的白蛋白,和/或具有不同于得自人的天然白蛋白的白蛋白糖基化 特征(例如,在一些实施方式中,组合物不包含糖基化白蛋白)。在一些实施方式中,组合物 基本上不含下列中的任意一种或多种:脂肪酸、辛酸酯(辛酸盐,caprylate)、色氨酸、血液 组分、病毒和/或肮病毒。
[0010] 在根据上述组合物(如药物组合物)中的任一种的一些实施方式中,不大于约 0.5%的7-表紫杉醇(7-印ipaclitaxel)在组合物(如药物组合物)在55°C下储存约两 周时生成,和/或不大于约0. 7%的7-表紫杉醇在组合物(如药物组合物)在55°C下储存 约1个月时生成。在一些实施方式中,不大于约〇. 45%总杂质在组合物(如药物组合物) 在55°C下储存约两周时生成,和/或不大于约0. 65%总杂质在组合物(如药物组合物)在 55 °C下储存约1个月时生成。
[0011] 在根据上述组合物(如药物组合物)中的任一种的一些实施方式中,不大于约1% 另外的白蛋白聚合物在组合物(如药物组合物)在55°C下储存约两周时生成,不大于约 1 %另外的白蛋白聚合物在组合物(如药物组合物)在55°C下储存约1个月时生成,不大于 约10%的白蛋白单体在组合物(如药物组合物)在55°C下储存约两周时消失,和/或不大 于约20%的白蛋白单体在组合物(如药物组合物)在55°C下储存约1个月时消失。
[0012] 在根据上述组合物(如药物组合物)中的任一种的一些实施方式中,组合物中至 少约80 %的总白蛋白不与纳米颗粒缔合。在一些实施方式中,纳米颗粒包括用白蛋白包被 的紫杉醇。在一些实施方式中,纳米颗粒基本上不含聚合物内核基质。在一些实施方式中, 组合物中纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中,组合物中白蛋白和紫杉 醇的重量比为约9:1至约1:1 (包括,例如,约8:1至约1:1)。在一些实施方式中,组合物 (如药物组合物)具有这些特征中的两个或更多个(如全部)。
[0013] 在一些实施方式中,提供上述组合物(如药物组合物)中的任一种的市售商品 (commercial batch)〇
[0014] 在一些实施方式中,提供治疗个体(如人个体)的疾病(如癌症)的方法,包括给 予个体有效量的上述药物组合物中的任一种。
[0015] 还提供包括上述组合物(如药物组合物)中的任一种的试剂盒、药物、和制品。
[0016] 发明详沐
[0017] 本申请提供具有具体白蛋白特征的白蛋白/紫杉醇纳米颗粒组合物(如药物组合 物)。具体地,本文描述的白蛋白/紫杉醇纳米颗粒组合物包含不大于约2. 4%的白蛋白聚 合物,包含至少约92%的白蛋白单体,和/或具有至少约33:1的单体/聚合物重量比。例 如,在一些实施方式中,组合物中不大于约2. 4%的总白蛋白是聚合物形式。在一些实施方 式中,组合物中至少约92%的总白蛋白是单体形式。在一些实施方式中,组合物中不大于约 2. 4%的总白蛋白是聚合物形式并且组合物中至少约80%的总白蛋白是单体形式。在一些 实施方式中,组合物中单体与聚合物的重量比至少为约33:1。在一些实施方式中,组合物中 不大于约2. 4%的总白蛋白是聚合物形式,并且组合物中单体与聚合物的重量比至少为约 33:1。在一些实施方式中,组合物中不大于约2. 4%的总白蛋白是聚合物形式,组合物中至 少约80%的总白蛋白是单体形式,并且组合物中单体与聚合物的重量比至少为约33:1。在 一些实施方式中,组合物包括至少约80%的白蛋白单体,不大于约2. 4%的白蛋白聚合物, 不大于约15% (如约4%至约15%,例如约4%至约10% )的白蛋白二聚体,和不大于约 10% (如不大于约5%,例如不大于约1% )的白蛋白寡聚体。
[0018] 本文公开的组合物(如药物组合物)有效用于治疗多种疾病,如癌症。因此本申请 提供了具有具体白蛋白单体/聚合物特征的组合物(如药物组合物,包括例如市售商品), 以及利用这种组合物治疗包括癌症的疾病的方法。还提供了包括本文描述的组合物(如药 物组合物)并且用于本文描述的方法的试剂盒、药物和剂型。
[0019] 定义
[0020] 术语"个体"指代哺乳动物,包括但不限于人、牛、马、猫科动物、犬科动物、啮齿动 物或灵长类动物。
[0021] 要理解,本文描述的方面和实施方式包括"组成"和/或"主要由……组成"的方面 和实施方式。
[0022] 本文"约"一个数值或参数的指代包括(和描述)针对该数值或参数本身的变动。 例如,关于"约X "的描述包括"X "的描述。
[0023] 如本文和所附权利要求所用,单数形式"一个"和"所述"包括复数指代,除非上下 文明确另外指不。
[0024] 本文所用的"单体"指代无分子间二硫键的单个白蛋白分子。
[0025] 本文所用的"RRT"指代在尺寸排阻HPLC色谱中相对于白蛋白单体保留的保留时 间。
[0026] 本文所用的"二聚体"指代RRT为约0. 86至约0. 97的白蛋白种类。
[0027] 本文所用的"寡聚体"指代RRT为约0. 70至约0. 85的白蛋白种类。
[0028] 本文所用的"聚合物"指代RRT为约0. 57至约0. 69的白蛋白种类。
[0029] 白蛋白/紫杉醇纳米颗粒组合物
[0030] 本申请在一些实施方式中提供了包括含有白蛋白和紫杉醇的纳米颗粒的组合物 (如药物组合物),其中组合物中不大于约2. 4%的总白蛋白是聚合物形式。在一些实施 方式中提供了包括含有用白蛋白包被的紫杉醇的纳米颗粒的组合物(如药物组合物),其 中组合物中不大于约2. 4%的总白蛋白是聚合物形式。在一些实施方式中,提供了包括含 有用白蛋白包被的紫杉醇的纳米颗粒的组合物(如药物组合物),其中组合物中纳米颗粒 的平均直径不大于约200纳米,其中组合物中不大于约2. 4%的总白蛋白是聚合物形式。 在一些实施方式中,提供了包括含有用人白蛋白包被的紫杉醇的纳米颗粒的组合物(如 药物组合物),其中组合物中纳米颗粒的平均直径不大于约150纳米(例如约130nm),其 中组合物中不大于约2. 4%的总白蛋白是聚合物形式。在一些实施方式中,组合物中不大 于约 2· 3%、2· 2%、2· 1%、2· 0%、1· 9%、1· 8%、1· 7%、1· 6%、1· 5%、1· 4%、1· 3%、1· 2%、 I. 1%、1· 0%、0· 9%、0· 8%、0· 7%、0· 6%、0· 5%、0· 4%、0· 3%、0· 2%、或 0· 1%的总白蛋白 是聚合物形式。在一些实施方式中,组合物中约〇%的总白蛋白是聚合物形式。在一些实施 方式中,组合物中至少约60 %的单体白蛋白具有自由的硫醇基团,即,未被诸如半胱氨酸的 基团封闭。在一些实施方式中,组合物中至少约60%的单体白蛋白具有封闭的硫醇基团, 例如,被半胱氨酸封闭。在一些实施方式中,组合物包括不与纳米颗粒缔合的白蛋白。在一 些实施方式中,组合物中白蛋白和紫杉醇的重量比为下列中的任一个:约1:1至约18:1、约 1:1至约15:1、约1:1至约12:1、约1:1至约10:1、约1:1至约9:1、约1:1至约8:1、约1:1 至约7:1、约1:1至约6:1、约1:1至约5:1、约1:1至约4:1、约1:1至约3:1、约1:1至约 2:1、约1:1至约1:1。在一些实施方式中,组合物中白蛋白和紫杉醇的重量比为约9:1。
[0031] 在一些实施方式中,提供了包括含有白蛋白和紫杉醇的纳米颗粒的组合物(如药 物组合物),其中组合物中至少约92%的总白蛋白是单体形式。在一些实施方式中提供了 包括含有用白蛋白包被的紫杉醇的纳米颗粒的组合物(如药物组合物),其中组合物中至 少约92%的总白蛋白是单体形式。在一些实施方式中,提供了包括含有用白蛋白包被的紫 杉醇的纳米颗粒的组合物(如药物组合物),其中组合物中纳米颗粒的平均直径不大于约 200纳米,并且其中组合物中至少约92%的总白蛋白是单体形式。在一些实施方式中,提供 了包括含有用人白蛋白包被的紫杉醇的纳米颗粒的组合物(如药物组合物),其中组合物 中纳米颗粒的平均直径不大于约150纳米(例如约130nm),并且其中组合物中至少约92% 的总白蛋白是单体形式。在一些实施方式中,组合物中至少约93 %、94 %、或95 %的总白 蛋白是单体形式。在一些实施方式中,组合物中至少约60%的单体白蛋白具有自由的硫醇 基团。在一些实施方式中,组合物中至少约60%的单体白蛋白具有封闭的硫醇基团。在一 些实施方式中,组合物包括不与纳米颗粒缔合的白蛋白。在一些实施方式中,组合物中白蛋 白和紫杉醇的重量比为下列中的任一个:约1:1至约18:1、约1:1至约15:1、约1:1至约 12:1、约1:1至约10:1、约1:1至约9:1、约1:1至约8:1、约1:1至约7:1、约1:1至约6:1、 约1:1至约5:1、约1:1至约4:1、约1:1至约3:1、约1:1至约2:1、约1:1至约1:1。在一 些实施方式中,白蛋白和紫杉醇的重量比为约9:1。
[0032] 在一些实施方式中,提供了包括含有白蛋白和紫杉醇的纳米颗粒的组合物(如药 物组合物),其中组合物中白蛋白单体与白蛋白聚合物的重量比至少为约33:1。在一些实 施方式中提供了包括含有用白蛋白包被的紫杉醇的纳米颗粒的组合物(如药物组合物), 其中组合物中白蛋白单体与白蛋白聚合物的重量比至少为约33:1。在一些实施方式中,提 供了包括含有用白蛋白包被的紫杉醇的纳米颗粒的组合物(如药物组合物),其中组合物 中纳米颗粒的平均直径不大于约200纳米,其中组合物中白蛋白单体与白蛋白聚合物的重 量比至少为约33:1。在一些实施方式中,提供了包括含有用人白蛋白包被的紫杉醇的纳米 颗粒的组合物(如药物组合物),其中组合物中纳米颗粒的平均直径不大于约150纳米(例 如约130nm),其中组合物中白蛋白单体与白蛋白聚合物的重量比至少为约33:1。在一些实 施方式中,组合物中白蛋白单体与白蛋白聚合物的重量比至少约为下列中的任一个:34:1、 35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、41:1、42:1、43:1、44:1、45:1、46:1、47:1、或 48:1。在一 些实施方式中,组合物中至少约60 %的单体白蛋白具有自由的硫醇基团。在一些实施方式 中,组合物中至少约60 %的单体白蛋白具有封闭的硫醇基团。在一些实施方式中,组合物包 括不与纳米颗粒缔合的白蛋白。在一些实施方式中,组合物中白蛋白和紫杉醇的重量比为 下列中的任一个:约1:1至约18:1、约1:1至约15:1、约1:1至约12:1、约1:1至约10:1、 约1:1至约9:1、约1:1至约8:1、约1:1至约7:1、约1:1至约6:1、约1:1至约5:1、约1:1 至约4:1、约1:1至约3:1、约1:1至约2:1、约1:1至约1:1。在一些实施方式中,组合物中 白蛋白和紫杉醇的重量比为约9:1。
[0033] 在一些实施方式中,提供了包括含有白蛋白和紫杉醇的纳米颗粒的组合物(如药 物组合物),其中组合物中至少约80 %的总白蛋白是单体形式,并且其中组合物中不大于 约2. 4%的总白蛋白是聚合物形式。在一些实施方式中提供了包括含有用白蛋白包被的紫 杉醇的纳米颗粒的组合物(如药物组合物),其中组合物中至少约80%的总白蛋白是单体 形式,并且其中组合物中不大于约2. 4%的总白蛋白是聚合物形式。在一些实施方式中,提 供了包括含有用白蛋白包被的紫杉醇的纳米颗粒的组合物(如药物组合物),其中组合物 中纳米颗粒的平均直径不大于约200纳米,其中组合物中至少约80%的总白蛋白是单体形 式,并且其中组合物中不大于约2. 4%的总白蛋白是聚合物形式。在一些实施方式中,提供 了包括含有用人白蛋白包被的紫杉醇的纳米颗粒的组合物(如药物组合物),其中组合物 中纳米颗粒的平均直径不大于约150纳米(例如约130nm),其中组合物中至少约80%的 总白蛋白是单体形式,并且其中组合物中不大于约2. 4%的总白蛋白是聚合物形式。在一 些实施方式中,组合物中至少约 81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、 91 %、92 %、93 %、94 %、或95 %的总白蛋白是单体形式。在一些实施方式中,组合物中不大 于约 2· 3%、2· 2%、2· 1%、2· 0%、1· 9%、1· 8%、1· 7%、1· 6%、1· 5%、1· 4%、1· 3%、1· 2%、 I. 1%、1· 0%、0· 9%、0· 8%、0· 7%、0· 6%、0· 5%、0· 4%、0· 3%、0· 2%、或 0· 1%的总白蛋白 是聚合物形式。在一些实施方式中,组合物中约〇%的总白蛋白是聚合物形式。在一些实 施方式中,组合物中至少约60%的单体白蛋白具有自由的硫醇基团。在一些实施方式中, 组合物中至少约60%的单体白蛋白具有封闭的硫醇基团。在一些实施方式中,组合物包括 不与纳米颗粒缔合的白蛋白。在一些实施方式中,组合物中白蛋白和紫杉醇的重量比为下 列中的任一个:约1:1至约18:1、约1:1至约15:1、约1:1至约12:1、约1:1至约10:1、约 1:1至约9:1、约1:1至约8:1、约1:1至约7:1、约1:1至约6:1、约1:1至约5:1、约1:1至 约4:1、约1:1至约3:1、约1:1至约2:1、约1:1至约1:1。在一些实施方式中,组合物中白 蛋白和紫杉醇的重量比为约9:1。
[0034] 在一些实施方式中,提供了包括含有白蛋白和紫杉醇的纳米颗粒的组合物(如药 物组合物),其中组合物中至少约80 %的总白蛋白是单体形式,并且其中组合物中白蛋白 单体与白蛋白聚合物的重量比至少为约33:1。在一些实施方式中提供了包括含有用白蛋 白包被的紫杉醇的纳米颗粒的组合物(如药物组合物),其中组合物中至少约80%的总白 蛋白是单体形式,并且其中组合物中白蛋白单体与白蛋白聚合物的重量比至少为约33:1。 在一些实施方式中,提供了包括含有用白蛋白包被的紫杉醇的纳米颗粒的组合物(如药物 组合物),其中组合物中纳米颗粒的平均直径不大于约200纳米,其中组合物中至少约80% 的总白蛋白是单体形式,并且其中组合物中白蛋白单体与白蛋白聚合物的重量比至少为约 33:1。在一些实施方式中,提供了包括含有用人白蛋白包被的紫杉醇的纳米颗粒的组合物 (如药物组合物),其中组合物中纳米颗粒的平均直径不大于约150纳米(例如约130nm), 其中组合物中至少约80%的总白蛋白是单体形式,并且其中组合物中白蛋白单体与白蛋 白聚合物的重量比至少为约33:1。在一些实施方式中,组合物中至少约81%、82%、83%、 84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、或95%的总白蛋白是单 体形式。在一些实施方式中,组合物中白蛋白单体与白蛋白聚合物的重量比至少约为下列 中的任一个:33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、41:1、42:1、43:1、44:1、45:1、 46:1、47:1、或48:1。在一些实施方式中,组合物中至少约60 %的单体白蛋白具有自由的硫 醇基团,即,不被半胱氨酸封闭。在一些实施方式中,组合物包括不与纳米颗粒缔合的白蛋 白。在一些实施方式中,组合物中白蛋白和紫杉醇的重量比为下列中的任一个:约1:1至 约18:1、约1:1至约15:1、约1:1至约12:1、约1:1至约10:1、约1:1至约9:1、约1:1至约 8:1、约1:1至约7:1、约1:1至约6:1、约1:1至约5:1、约1:1至约4:1、约1:1至约3:1、 约1:1至约2:1、约1:1至约1:1。在一些实施方式中,组合物中白蛋白和紫杉醇的重量比 为约9:1。
[0035] 在一些实施方式中,提供了包括含有白蛋白和紫杉醇的纳米颗粒的组合物(如 药物组合物),其中组合物中至少约80 %的总白蛋白是单体形式,其中组合物中不大于约 2. 4%的总白蛋白是聚合物形式,其中组合物中不大于约15% (如约4%至约15%,例如约 4%至约10%)的总白蛋白是二聚体形式,并且其中组合物中不大于约10% (如不大于约 5%,例如不大于约1%)的总白蛋白是寡聚体形式。在一些实施方式中提供了包括含有用 白蛋白包被的紫杉醇的纳米颗粒的组合物(如药物组合物),其中组合物中至少约80%的 总白蛋白是单体形式,其中组合物中不大于约2. 4%的总白蛋白是聚合物形式,其中组合物 中不大于约15% (如约4%至约15%,例如约4%至约10% )的总白蛋白是二聚体形式, 并且其中组合物中不大于约10% (如不大于约5%,例如不大于约1%)的总白蛋白是寡 聚体形式。在一些实施方式中,提供了包括含有用白蛋白包被的紫杉醇的纳米颗粒的组合 物(如药物组合物),其中组合物中纳米颗粒的平均直径不大于约200纳米,其中组合物中 至少约80%的总白蛋白是单体形式,其中组合物中不大于约2. 4%的总白蛋白是聚合物形 式,其中组合物中不大于约15% (如约4%至约15%,例如约4%至约10% )的总白蛋白 是二聚体形式,并且其中组合物中不大于约10% (如不大于约5%,例如不大于约1% )的 总白蛋白是寡聚体形式。在一些实施方式中,提供了包括含有用人白蛋白包被的紫杉醇的 纳米颗粒的组合物(如药物组合物),其中组合物中纳米颗粒的平均直径不大于约150纳 米(例如约130nm),其中组合物中至少约80%的总白蛋白是单体形式,其中组合物中不大 于约2. 4%的总白蛋白是聚合物形式,其中组合物中不大于约15% (如约4%至约15%,例 如约4%至约10%)的总白蛋白是二聚体形式,并且其中组合物中不大于约10% (如不大 于约5%,例如不大于约1% )的总白蛋白是寡聚体形式。在一些实施方式中,组合物中至 少约60 %的单体白蛋白具有自由的硫醇基团。在一些实施方式中,组合物中至少约60 %的 单体白蛋白具有封闭的硫醇基团。在一些实施方式中,组合物包括不与纳米颗粒缔合的白 蛋白。在一些实施方式中,组合物中白蛋白和紫杉醇的重量比为下列中的任一个:约1:1至 约18:1、约1:1至约15:1、约1:1至约12:1、约1:1至约10:1、约1:1至约9:1、约1:1至约 8:1、约1:1至约7:1、约1:1至约6:1、约1:1至约5:1、约1:1至约4:1、约1:1至约3:1、 约1:1至约2:1、约1:1至约1:1。在一些实施方式中,组合物中白蛋白和紫杉醇的重量比 为约9:1。
[0036] 在一些实施方式中,提供了包括含有白蛋白和紫杉醇的纳米颗粒的组合物(如药 物组合物),其中组合物中约80 %至约95 %的总白蛋白是单体形式,其中组合物中约0 %至 约1.5% (如约0%至约0.5%,例如0% )的总白蛋白是聚合物形式,其中组合物中约4% 至约15% (如约4%至约10%,例如约5%至约7% )的总白蛋白是二聚体形式,并且其中 组合物中不大于约0%至约10% (如约0%至约5%,例如约0%至约1%,包括约0. 4%至 约0.8%、约0.5%至约0.7%)的总白蛋白是寡聚体形式。在一些实施方式中提供了包括 含有用白蛋白包被的紫杉醇的纳米颗粒的组合物(如药物组合物),其中组合物中约80% 至约95%的总白蛋白是单体形式,其中组合物中约0%至约1. 5% (如约0%至约0. 5%, 例如0% )的总白蛋白是聚合物形式,其中组合物中约4%至约15% (如约4%至约10%, 例如约5%至约7%)的总白蛋白是二聚体形式,并且其中组合物中不大于约0%至约10% (如约0%至约5%,例如约0%至约1%,包括约0. 4%至约0. 8%、约0. 5%至约0. 7% ) 的总白蛋白是寡聚体形式。在一些实施方式中,提供了包括含有用白蛋白包被的紫杉醇的 纳米颗粒的组合物(如药物组合物),其中组合物中纳米颗粒的平均直径不大于约200纳 米,其中组合物中约80 %至约95 %的总白蛋白是单体形式,其中组合物中约0 %至约1. 5 % (如约0%至约0.5%,例如0%)的总白
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