具有第二活性成分和表面活性剂的三嗪类化合物制剂的制作方法
【专利说明】具有第二活性成分和表面活性剂的三嗪类化合物制剂
[0001] 本发明涉及三嗪类化合物制剂及其用途。本发明更具体地涉及三嗪类化合物的新 水性混悬液，其包含一种或多种具有特定HLB (亲水亲油平衡值）的表面活性剂。本发明 也涉及包含至少一种三嗪类化合物，优选托曲珠利和另一种活性成分（例如，抗生素、抗炎 剂、驱肠虫药、杀内外寄生虫剂、矿物质或维生素）的组合物。所述组合物优选地包含一种 或多种具有在1-8之间的HLB (亲水亲油平衡值）的表面活性剂。所述组合物适合用于胃 肠外和/或口服施用。本发明也涉及试剂盒、制备这样的组合物的方法、以及它们在非人动 物（诸如猪、羊、牛科动物、犬科动物、猫科动物或禽）中用于保护抵御传染性疾病（诸如原 生动物疾病）的用途。
【背景技术】
[0002] 三嗪类化合物经常在兽医产业中用于治疗非人动物免于多种疾病。三嗪类化合 物是抑制革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌、以及一些原生动物诸如球虫的广谱抗微生物 剂。
[0003] 三嗪类化合物诸如托曲珠利和泊那珠利是经许可的用于治疗和防治球虫病的药 剂，所述球虫病是由原生动物例如艾美球虫或等孢球虫（Zsospora)造成的常见 寄生虫传染性疾病。三嗪类化合物对其它原生动物寄生虫例如弓形虫（toxo/必^皿)、隐孢 子虫或肉孢子虫（sarcocpiis)也是有效的。它们主要通过口服途径 施用给动物。在这点上，EP116175涉及用于口服施用的三嗪类化合物的水可混溶的溶液。 DE19603954提出了用于口服施用的三嗪类化合物颗粒，且DE19824483涉及口服施用的半 固体制剂。EP2164496涉及三嗪类化合物-铁组合产品。将三嗪类化合物作为混悬液口服 施用。
[0004] W001/26660和US6, 465, 460涉及三嗪类化合物的钠盐和用于口服或胃肠外施用 的组合物。根据该专利，所述钠盐允许使用较低剂量的所述化合物。尽管提及不同的施用 途径，所有实验部分均局限于静脉内和口服施用。此外，该专利指示，为了维持适当的血液 水平，需要数次施用和/或持续释放剂量。具体地，该专利提出开始剂量和数个维持剂量， 它们需要在数天中施用。
[0005] 尽管对不同途径（例如，透皮途径）进行了初步研究，口服施用仍然是目前优选 的，因为据信它提供药物的最适当的药代动力学特征，特别是在年轻非人动物中。具体地， 尽管口服制剂需要大量操作且不能提供严格的剂量控制，据信它确保三嗪类化合物的适当 生物利用度和治疗效果。
[0006] 但是，口服施用可能存在缺点。实际上，口服施用不能方便地与在非人动物的生长 早期阶段通过注射给予的其它治疗（例如，抗生素、抗炎剂、驱肠虫药、杀内外寄生虫剂、矿 物质或维生素）组合，且因此涉及非人动物的额外处理。口服施用也可能妨碍施用给每只 非人动物的剂量的严格控制。
[0007] 在本领域中已经提出将三嗪类化合物与铁组合，以便治疗小猪中的球虫病和贫 血。但是，这样的组合产生配制和施用问题。实际上，三嗪类化合物经常口服施用，而铁化 合物通常注射。EP2164196提出了两种药剂的口服组合物，但是同时认识到，口服施用的铁 化合物表现出低生物利用度，并且应当在出生后8-10小时内施用，从而导致两种化合物的 分离的施用程序。此外，已经公开，取决于剂量或制剂，通过注射施用的铁化合物可能造成 副作用。
[0008] 因此，本领域需要优化的三嗪类化合物制剂/施用方案，特别是有效且方便的优 化的三嗪类化合物/铁制剂。这样的优化的制剂应当优选地在相同制剂中含有三嗪类化合 物（例如，托曲珠利）和铁复合物，适合用于组合施用，具有适合于提供甚至在出生后不久 的非人动物的有效保护的剂量、量和药代动力学。
[0009] 本发明通过提供新三嗪类化合物制剂解决了以上技术问题，所述三嗪类化合物制 剂呈具有消泡性能的稳定水性混悬液的形式，其满足药用条件且其适合于口服和胃肠外施 用。
【发明内容】
[0010] 本发明的一个目的在于，包含三嗪类化合物的组合物，其中所述组合物是水性混 悬液且包含一种或多种具有在1-8之间的HLB (亲水亲油平衡值）的表面活性剂。
[0011] 本发明的另一个目的在于，包含至少一种三嗪类化合物和另一种活性成分（优选 地选自例如抗生素、抗炎剂、驱肠虫药、杀内外寄生虫剂、矿物质或维生素）的组合物，其中 所述组合物是含有至少一种表面活性剂的水性混悬液。
[0012] 本发明的另一个目的在于，包含至少一种三嗪类化合物和另一种活性成分（优选 地选自例如抗生素、抗炎剂、驱肠虫药、杀内外寄生虫剂、矿物质或维生素）的组合物，其中 所述组合物是含有一种或多种具有在1-8之间的HLB的表面活性剂的水性混悬液。
[0013] 本发明的组合物可以任选地进一步包含至少一种亲水溶剂和/或一种或几种额 外表面活性剂和/或一种或几种可接受的赋形剂或载体。所述组合物优选地适合用于口服 或胃肠外施用，优选用于注射诸如皮下、肌肉内、真皮内或静脉内注射。
[0014] 优选的三嗪类化合物是三嗪三酮，且更优选托曲珠利。
[0015] 所述其它活性成分可以优选地选自抗生素、驱肠虫药、杀内外寄生虫剂、抗炎剂、 维生素和/或矿物质。优选地，所述其它活性成分是铁复合物，例如，但不限于，葡聚糖铁、 葡聚糖铁葡萄庚糖酸、异麦芽糖苷铁和羧基麦芽糖铁复合物。甚至更优选地，所述铁复合物 包括β -氢氧化铁和葡聚糖葡萄庚糖酸的水胶体溶液（在商标Gleptosil?或Ursoferran? 下商品化的葡庚糖酐铁）。
[0016] 本发明的一个优选目的在于，呈水性混悬液形式的组合物，所述水性混悬液包含 ⑴三嗪类化合物、（ii)铁复合物和（iii) 一种或多种具有在1-8之间的HLB的表面活性 剂。
[0017] 具有在1-8之间的HLB的优选表面活性剂包括，但不限于，大豆卵磷脂、山梨聚糖 酯、多元醇酯、硅乳剂、西甲硅油乳剂、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯、单油酸甘油酯、 磷脂、月桂酰基聚氧甘油酯、亚油酰基聚氧甘油酯、油酰基聚氧甘油酯或聚氧乙烯烷基醚。 最优选的表面活性剂是山梨聚糖单油酸酯、丙二醇单月桂酸酯和西甲硅油乳剂。
[0018] 优选的亲水溶剂是半极性的至极性的亲水溶剂，例如，但不限于，二乙二醇单乙基 醚（=transcutol?)、甘油、聚乙二醇和丙二醇。
[0019] 本发明的组合物可以制备或储存在不同的容器，优选玻璃或塑料容器中。所述塑 料容器优选地由例如，但不限于聚丙烯、聚乙烯、高密度聚乙烯（HDPE)、聚对苯二甲酸乙二 醇酯、聚氯乙烯、聚乙烯-乙酸乙烯酯、聚烯烃、聚酯、聚酰胺或聚合物制成。通常，本发明的 组合物储存在瓶子或烧瓶中。在一个具体实施方案中，本发明的组合物储存在包含至少一 种聚烯烃的多层塑料聚合物容器中。
[0020] 本发明的另一个目的是试剂盒，其包含含有如上定义的组合物的容器（优选瓶子 或烧瓶）和说明书。所述容器通常包含混合的所有成分。可替换地，在一个特定实施方案 中，所述容器包含2个（或更多个）隔开的隔室，每个隔室包含组合物的不同成分，所述成 分通常在施用前混合。
[0021] 本发明的另一个目的是包含2个容器的试剂盒，第一个容器包含三嗪类化合物， 例如作为粉末，且第二个容器包含在水性混悬液中的其它成分，所述水性混悬液含有一种 或多种具有在1-8之间的HLB的表面活性剂。两个容器的内容物通常在施用前混合。
[0022] 本发明的另一个目的涉及一种制备如上定义的组合物的方法，所述方法包括：提 供三嗪类化合物、其它活性成分和具有在1-8之间的HLB的表面活性剂，和混合所述成分， 通常在适当的媒介物或载体中。通常，所述方法包括（i)提供三嗪类化合物，优选地以粉末 的形式，（ii)提供在水性混悬液中的其它活性成分，所述水性混悬液含有一种或多种具有 在1-8之间的HLB的表面活性剂，和（iii)在适当的容器中混合所述成分。本发明的组合 物可以预先制备并储存在任何适当的容器（烧瓶、瓶子等）中。可替换地，所述组合物可以 即时制备，例如，通过在施用前不久混合所述成分。
[0023] 本发明的另一个目的是如上定义的组合物或试剂盒，其用于治疗（例如，预防、延 迟、保护免于、减轻或治愈）非人动物中的传染性疾病，优选由原生动物造成的寄生虫传染 性疾病。
[0024] 本发明的另一个目的涉及一种用于治疗（例如，预防、延迟、保护免于、减轻或治 愈）非人动物中的传染性疾病，优选由原生动物造成的寄生虫传染性疾病的方法，所述方 法包括给所述非人动物施用有效量的如上定义的组合物。施用可以是单次施用。可替换地， 可以进行重复施用。如上面指出的，所述组合物可以被包含在单个容器中，或在两个（或更 多个）容器中，它们即时（例如在施用前不久）混合。
[0025] 本发明特别适合用于保护猪、羊、牛科动物、犬科动物、猫科动物或禽免于由原生 动物造成的寄生虫传染性疾病。它特别好地适合用于治疗年轻非人哺乳动物，诸如牛科动 物或猪，且更优选初生至10天龄的小猪，优选初生至3天，更优选初生至48小时。
【附图说明】
[0026] 图1 :优选的三嗪类化合物的结构。
【具体实施方式】
[0027] 本发明提供了呈水性混悬液形式的新制剂，其包含至少一种三嗪家族的分子，且 优选地包含另一种活性成分，所述制剂不起泡沫且适合用于治疗由原生动物造成的寄生虫 传染性疾病。更具体地，本发明提供了三嗪类化合物和另一种活性成分（诸如铁复合物） 和以在在1-8之间的HLB (亲水亲油平衡值）为特征的表面活性剂的组合物。
[0028] 本发明实际上提出将三嗪类化合物和另一种活性成分（例如，抗生素、抗炎剂、驱 肠虫药、杀内外寄生虫剂、矿物质或维生素）配制为水性混悬液，其提供有效的药代动力学 特征。混悬液是有效成分固体颗粒（不溶性的或实际上不溶性的）在液体介质中的分散体。 经常，固体颗粒的大小在1纳米或几纳米至50微米之间变化。因此，它是由外部连续液相 和内部固相构成的异质混合物。呈水性混悬液形式的药学或兽医学组合物的应用具有众多 优点，例如：以混悬液形式包含的活性成分的吸收通常比固体形式（例如片剂）更快，并且 使用混悬液（与溶液相比）改进了某些活性成分的化