用作医药组合物的赋形剂的聚烷氧基化醇的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及特定聚烷氧基化醇作为赋形剂的用途，其将难溶性活性医药成分溶解 于水性介质中以提高其生物可用性。本发明的范围内还涵盖包含此类赋形剂和至少一种活 性医药成分的医药组合物，以及包含所述医药组合物的多种剂型。
【背景技术】
[0002] 大部分新颖活性医药成分（API)的水溶解度差并且伴随低生物可用性和功效， 这通常妨碍其商业化。因此需要新配制策略并且已经开发旨在克服这一问题的新配制策 略。此处，API通常与赋形剂组合以提供其在水性介质中的溶解度。赋形剂一般包括包 含亲水性部分和亲脂性部分，即具有两亲性结构的表面活性物质，其在高于临界微胞浓 度的水性环境中形成聚集物，例如微胞。亲脂性API因此可通过併入到此类聚集物的亲 脂性内部中来溶解。已经研究了作为赋形剂的多种不同物质，仅举几例，例如油、脂质、 甘油酯、脂肪酸、脂肪醇以及例如任何这些的聚烷氧基化衍生物的衍生物，聚合物，例如 聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇甲基醚、聚乙烯醇以及聚氧化烯嵌段共聚物，聚氧化乙烯脱 水山梨糖醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、维生素 E以及其衍 生物，乙酸丁二酸羟丙甲纤维素以及其混合物（参看例如医药赋形剂手册（Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第三版，A. Η.基布（A. H. Kibbe)编，美国医药协会和医药 出版社（American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press) (2000)； TO 00/76482 和 E.T.科尔（E.T. Cole)等人，先进药物输送评论（Advanced Drug Delivery Reviews) 60 (2008)，747-756的表3-5中提到的赋形剂）。然而，现有技术已知的大部分赋 形剂仅导致API的水溶解度适度到中等提高。因此，仍需要使API能够更有效溶解的替代 生理学上相容的赋形剂。
[0003] 用作更有效赋形剂的尤其受关注的物质为聚烷氧基化醇，因为一方面其结构决定 与水的物理化学相互作用，并且另一方面打算溶解的化合物可以通过改变前驱醇和构成性 氧化烯单元的类型、其相对量和排列以通用方式调整。用氧化乙烯、氧化丙烯、氧化丁烯或 更高碳数的氧化烯以及其混合物烷氧基化的高碳数醇为公认的非离子表面活性剂和乳化 剂。然而，到目前为止已经提出仅有限数目的此类化合物（主要乙氧基化和/或丙氧基化 单醇）用作医药组合物中的增溶剂。
[0004] 举例来说，US 2002/0076426 Al建议使用包含3到IOmol EO单元的ClO萜类醇乙 氧基化物将微水溶性或微水分散性化合物溶解于化妆用或医药制剂中或食品制剂的浓缩 物中。据报告，如果萜类醇乙氧基化物以按制剂总重量计3重量％到90重量％的量使用， 那么其具有超过平均水平的微水溶性或微水分散性化合物溶解能力，并且生理学上相容以 及化学上稳定。然而，实际上通过添加按溶液总重量计20重量％的量的萜类醇乙氧基化物 仅可相较于单独磷酸盐缓冲液适度提高磷酸盐缓冲液pH 7.0中的饱和药物浓度。因此，举 例来说，对于磺胺噻唑的溶解，饱和药物浓度提高高达约14倍。
[0005] US 2011/0281810 Al提议使用特征为包含至少一个氧丙烯单元的用氧化乙烯、氧 化丙烯、氧化丁烯或其混合物烷氧基化的C6 3。单醇作为差水溶性药物在医药组合物中的增 溶剂。以商标厄姆金（Eumulgin)商购的脂肪醇的不同聚氧丙烯醚和聚氧丙烯-聚氧乙烯 醚作为用于安定（diazepam)、红霉素（erythromycin)、伊曲康唑（itraconazole)、雌二醇 (estradiol)和若干肉桂酸酯衍生物作为亲脂性API的模型物质的增溶剂进行测试。根据 US 2011/0281810 Al的教示表明含氧丙烯的聚醚为比现有技术的不含氧丙烯单元的乙氧 基化单醇好的增溶剂。然而，针对安定用厄姆金HPS获得的实现的约170倍的水溶解度最 大提高仍然仅为中等的。此外，厄姆金RO 35PH为一种乙氧基化蓖麻油，其始终在除雌二醇 之外的全部研究亲脂性模型物质的最有效增溶剂范围中，且通常比根据US 2011/0281810 Al教示的含氧丙烯的聚醚醇现实更有效的溶解。
[0006] 此外，EP 1 178 044 Al描述可以通过用氧化乙烯和至少一种选自氧化丙烯和氧 化丁烯的环氧化物作为强效乳化剂来逐步碱催化烷氧基化维生素 E或其衍生物获得的聚 烷氧基化生育酚衍生物，其用于医药和化妆用配制品中。然而，维生素 E和其衍生物代表相 当昂贵的起始化合物并且在一些应用中生育酚部分赋予的生理学作用可能不需要。
[0007] 鉴于前述，本发明因此旨在提供用作药物配制品中的赋形剂的替代化合物，其使 能够比现有技术已知的常规赋形剂更有效的在水性介质中溶解API，为生理学上相容的，提 供长期稳定API/武形剂配制品并且可以从容易获得的来源以节省成本的方式制备。本发 明的另一目标为提供具有尚患者接受性的剂型的相应API/武形剂配制品。
【发明内容】
[0008] 在第一方面，本发明因此涉及固体或半固体医药组合物，其包含
[0009] a)至少一种活性医药成分（API)，和
[0010] b)至少一种下式的聚烷氧基化醇
[0011] R-O- (AO) -H
[0012] 其中R为具有7到25个碳原子的经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、芳香基、 芳烷基或杂环基，（AO)为具有随机或逐段排列的构成性氧化烯单元的组合物（BO)ni(EO) n(D〇h的聚氧化烯部分，其中m、η和r分别表示每个所述聚烷氧基化醇分子的氧化丁烯 (BO)单元、氧化乙稀（EO)单元以及氧化稀单元（DO)的平均数目，所述氧化稀单元衍生自至 少一种选自氧化苯乙烯的环氧化物和具有5到10个碳原子的氧化烯，m为大于或等于1的 数字，η为大于或等于1的数字并且r为0到50范围内的数字，条件是（m+n+r)小于或等 于200并且比率nAm+r)在1到20范围内。
[0013] 在另一方面，本发明针对如根据本发明的医药组合物的上下文中所定义的聚烷氧 基化醇的用途，其提高活性医药成分在水性介质中的溶解度和/或溶解速率和/或提高活 性医药成分的生物可用性。
[0014] 在另一方面，本发明针对一种提高活性医药成分在水性介质中的溶解度和/或溶 解速率和/或提高活性医药成分的生物可用性的方法，其包含掺合活性医药成分与如本文 所定义的聚烷氧基化醇的步骤。
[0015] 此外，本发明涉及一种固体或半固体剂型，其包含本发明的医药组合物。
[0016] 本发明是基于如上文所述的聚烷氧基化醇作为本发明组合物的组分b)可显著提 高API (尤其具有低固有水溶解度的那些）在水性介质的溶解度和/或溶解速率的惊人发 现，例如将若干亲脂性模型药物的水溶解度提高约3到4倍数量级。因此，本发明的聚烷氧 基化醇使能够比常规现有技术赋形剂显著更有效溶解API并且伴随提供更好的API生物可 用性。即使在加速老化条件下储存数月仍保持有利溶解特征证明本发明医药组合物的物理 和化学稳定性。不受任何特定理论约束，本发明人的观点为在一端与7到25个碳原子的显 著长度的基本上非极性基团R组合并且使其结合于平均烷氧基化程度最高200的聚氧化烯 部分（含有与BO单元成比率（至少等摩尔量到20倍摩尔过量）的EO单元并且任选地额 外存在较高碳数氧化烯单元）的聚烷氧基化醇的特定组合物提供具有构成性亲水性部分 比亲脂性部分的良好平衡比率的两亲性结构以使能够非常高效的溶解多种API。本发明的 聚烷氧基化醇代表其它无毒生理学上相容物质并且可使用常规用于使醇烷氧基化的现有 技术和设备以节省成本的方式从容易获得的来源制备。本发明聚烷氧基化醇当与一或多种 API组合时通常产生固体或半固体配制品并且可例如使用医药行业中良好确立的加工技术 和设备以高患者接受性的剂型提供，例如锭剂或填充胶囊。由于高效API溶解，大部分体内 医学处理所需的有效剂量一般可以通过常规尺寸的单个单元的锭剂或填充胶囊提供并且 在短时间内投与。
【附图说明】
[0017] 图1说明包含普罗布可（Probucol)作为亲脂性药物的本发明的冻干医药组合物 (表4的实例T-7)和通过首先用4当量1，2-氧化丁烯并且随后用24当量氧化乙烯烷氧基 化2-乙基-己醇获得的本发明聚烷氧基化醇（实例C-2的赋形剂）在水中的溶解，其通过 各自在干燥状态、添加水之后立即以及添加水之后300秒以10倍放大率获取的两个连续显 微图像显示。
【具体实施方式】
[0018] 本发明的其它特征和优势将在下文中详细解释。
[0019] 如上文所指出，聚烷氧基化醇的组合物为本发明的关键方面。聚烷氧基化醇一般 具有式R-O- (AO) -H。基团R可为具有7到25个碳原子，优选地8到20个碳原子，更优选地 9到18个碳原子或最优选地10到18个碳原子的经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、芳 香基、芳烷基或杂环基。只要这些基团含有非环部分，这些基团可为直链或分支链的。如果 经取代，那么所述烷基、烯基、炔基、芳香基、芳烷基或杂环基可含有一或多个官能团。一或 多个官能团可各自单独地例如选自羟基、醚基、硫醇基、硫醚基、羧基、胺基、酯基、酰胺基、 氰基、异氰酸酯基、硫代异氰酸酯基、氨基甲酸酯基、环氧基或卤素基团。优选地，基团R未 经取代。在本发明的尤其优选实施例中，基团R为烃基，优选地烯系饱和或内部不饱和烃 基。此处，内部不饱和意谓分子中存在至少一个选自R 1R2C = CR3R4和R5C = CR6的键，其中 R1、R2、R3和R 4各自独立地选自烃基和氢基，条件是R 1和R 2或R 3和R 4不同时为氢，并且R5 和R6各自表示烃基，换句话说R不包含末端不饱和基团。基团R的适合非限制性实例为例 如庚基、辛酰基、2-乙基-己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、棕榈 油基、硬脂基、异硬脂基、油基、亚油烯基、昆麻油基、^十烷基、^十^烷基、^十四烷基、苯 甲基、二甲苯基、乙基苯甲基、苯烯丙基、丁基苯基、戊基苯基、庚基苯基、辛基苯基、壬基苯 基、十二烷基苯基、萘基、吲哚基、薄荷基、香叶基、苊肉基、芳樟基、萜烯基、香茅基、百里基、 冰片基、法呢基（farnesyl)、香叶基或桃金娘稀醛基，包括这些化合物的全部可能异构形式 和对映异构形式。
[0020] 基团R通过醚键结合于聚氧化稀部分（AO)。聚氧化稀部分（AO)为由氧化乙稀 (EO)、氧化丁烯（BO)以及任选地衍生自至少一种选自氧化苯乙烯的环氧化物和具有5到 10个碳原子的氧化烯的氧化烯单元（DO)构成的聚醚链，其一般具有组成（BO) ni(EO)n(DO) P此处，m、η和r分别表示每个聚烷氧基化醇分子的B0、EO和DO单元的平均数目，并且一 般为浮点数。聚烷氧基化多元醇中所形成的聚醚链的长度就构成性氧化烯单元的数目而 言通常关于平均值统计学上变化，其理论上对应于用于烷氧基化醇的氧化烯的等效物的总 和。聚亚烷氧基部分的分子结构和化学组成可以通过所属领域中众所周知的方法测定，例 如"非离子表面活性剂-聚氧化稀嵌段共聚物（Nonionic Surfactants-Polyoxyalkylene Block Copolymers) "，V.M.纳切（V.M. Nace)编，表面活性剂科学系列（Surfactant Science Series)，第60卷（1996)中综述的方法。其制备中存在的聚烷氧基化醇以及中间体的分 子量分布具体来说可例如通过尺寸排阻色谱（SEC)或液相色谱/电喷雾电离-质谱（LC/ ESI-MS)如实例中详细解释来测定。如实例中所述，可以从此类分子量数据推论每个聚烷氧 基化醇分子的特定类型的平均总烷氧基化程度和氧化烯单元的平均数目。
[0021] 本发明的聚烷氧基化醇的聚氧化烯部分（AO)的特征在于
[0022] m为大于或等于1，优选地至少2,更优选地至少4的数字，
[0023] η为大于或等于1，优选地至少8,更优选地至少12,甚至更优选地超过20,例如大 于或等于21的数字，
[0024] 并且r为0到50范围内，优选地0到5范围内，更优选为0的数字，
[0025] 条