伤口敷料的制作方法
【专利说明】伤口敷料
[0001] 本发明涉及具有抗菌、抗病毒和/或抗真菌活性的伤口敷料，涉及制备这种敷料 的方法及这种敷料在治疗伤口中的用途。特别地，本发明涉及用于治疗感染伤口或脱水伤 口或渗出物不多的伤口的敷料。
[0002] 随着抗微生物耐药性的增加和普遍呼吁减少使用抗生素，银作为有效的抗微生物 剂得到日益普及。使用银作为抗微生物剂的优点是不会形成细菌耐药性。这与例如许多抗 生素不同。然而，当将离子银或金属银用于抗微生物目的时的主要缺点是在递送载体内和 从递送载体对银离子释放缺乏控制。
[0003] 过去，已知通过使用简单的硝酸银溶液递送银离子。还已知通过使用与磺胺嘧啶 的复合物递送银。磺胺嘧啶银广泛地用于治疗伤口，特别是烧伤，且加入膏基质中，以商标 Flamazine或Si Ivadene销售。由于银在这类产品中呈复合物存在，其在伤口液体中的溶解 度低，因此活性银的存在量也低。
[0004] 还已知由伤口敷料递送银离子，所述伤口敷料比如包含如在AQUACEL?; Ag中 见到的胶凝纤维的伤口敷料。这些敷料包括已经用例如硝酸银交换离子以将银离子引入纤 维中的凝胶形成纤维。当与渗出伤口接触时，敷料吸收水分且将银释放到渗出物和伤口本 身。由于是敷料中水分（渗出物）的存在能够使银离子释放，预期敷料的水合状态将影响 可用的银的持续时间和可用的银的量。预期当将敷料应用于伤口时，从敷料释放银离子最 初高，但随时间推移由于敷料脱水其变少。这在如下情形会发生：例如，如果伤口产生的渗 出物的量不足以保持敷料中的水合，或者如果水分从敷料的蒸发速率高于或至少大于从伤 口的吸收速率。
[0005] 通常认为保持湿润的伤口愈合环境有助于愈合。因此，干敷料不仅限制从含银敷 料向伤口提供银离子，而且其也使伤口丧失了湿润伤口愈合的益处。另外，干敷料会附着于 伤口，除去时引起组织损伤。
[0006] 因此，需要一种通过在其敷用期间降低敷料脱水的趋势而向伤口持续释放银离子 的敷料。
[0007] 还需要一种通过在其敷用期间降低敷料脱水的趋势或通过降低伤口水合的速率 而具有降低的附着于伤口的趋势的敷料。
[0008] 还需要一种具有持续释放银离子的伤口敷料，其通过在敷用期间提供敷料的持续 水合有助于在其敷用期间在伤口中保持有效浓度的银离子。
[0009] 不容易脱水且因此在敷料中较长时间地保持水分的敷料有助于向伤口中持续释 放银离子。
[0010] 我们现在已经发现，可以制备受控、持续释放敷料内的银离子且将其释放到邻近 伤口液体中以在敷用期间赋予抗微生物活性和湿润伤口愈合的伤口敷料。令人惊奇地，包 含织造或非织造的凝胶形成纤维的开放结构（open structure)的敷料提供所需的水合性 质。开放结构指规则的或不规则的、二维或三维构建物，其对于给定质量具有大体积，其中 自由内部织物体积大于实心（solid)纤维体积。
[0011] 据认为开放结构允许水分保留在纤维之间以及纤维本身中，并且这有助于水分保 持在敷料中。
[0012] 过去，开放结构被认为不能实际应用于伤口，因为当胶凝整片（in one piece)从 伤口除去时开放结构本身缺乏完整性。敷料的塌陷或破裂具有使所使用敷料的一部分可能 保留在伤口中的风险，必须冲洗伤口。然而，可以用其它纤维或线比如纺织纤维或线或具有 更小的吸收和胶凝能力的纤维加强来改善开放结构的完整性。
[0013] 因此，本发明提供一种用于治疗感染伤口的伤口敷料，包含含有银的凝胶形成纤 维的垫，所述垫具有用纺织纤维、或有限吸收性的纤维或线加强的开放结构。
[0014] 这样的敷料可以具有在敷料的敷用时间内保持水合，从而伤口经受长时间银离子 递送的优点。这被认为归因于纤维垫的开放结构和非凝胶形成纤维的组合，所述非凝胶形 成纤维提供必需的完整性，以允许敷料在其敷用时间结束时整片从伤口除去。
[0015] 优选地，由已经通过流体喷射缠结比如水力缠结（hydro entanglement)或针刺进 行缠结的非织造纤维垫提供纤维垫的开放结构。开放结构可以由敷料中的缠结程度限定。 缠结程度可以表示为每平方厘米的缠结数量或更通常以针刺密度表示。优选地，非织造的 纤维垫为针刺或缠结至针刺密度小于60/cm 2,更优选50至10/cm2。最优选地,针刺密度为 40 至 10/cm2。
[0016] 在液体缠结中，喷射压力、直径和间隔也给予等同于针刺密度的缠结密度，原因 是给出了每平方厘米缠结数量。
[0017] 凝胶形成纤维的纤维垫优选地具有30至1000克/平方米的基重。更优选地，所 述基重为100至200克/平方米，最优选地为150至200克/平方米。
[0018] 优选地，所述敷料具有的水分损失速率比由60/cm2或更高的针刺密度的垫制成的 敷料低至少25%。更优选地，该水分损失速率比由60/cm 2或更高的针刺密度的敷料低30% 至 60%〇
[0019] 优选地，在敷用的第一个48小时期间，所述敷料保持伤口水合具有小于75%的水 分损失速率（通过敷料的重量损失百分比测量）。更优选地，在敷用的第一个48小时期间， 水分损失速率为70 %至50%。
[0020] 优选地，在非织造的纤维垫的形成期间，用与凝胶形成纤维共混的纺织纤维加强 该垫。或者，纺织纤维以缝编（Stitch-bonded)在纤维垫上的线或纱形式存在，例如在PCT/ GB2009/001138 中所描述。
[0021] 我们发现，银在干伤口敷料中的期望最终浓度为例如在敷料的约0. 1%至20%重 量之间，优选在〇. 1 %至10%重量之间，更优选地在0.5%至5%重量之间。这样的浓度可 以通过WO 02/43743A中描述的制备方法获得。
[0022] 我们还发现，敷料释放到水中的离子型银的期望浓度优选地小于I. 5ppm，更优选 地在0. 5ppm至I. 5ppm之间。最优选地，敷料释放到水中的离子型银的浓度为约lppm。
[0023] 凝胶形成纤维是指吸湿性纤维，当其吸收伤口渗出物时变得湿滑或成凝胶状，因 此降低了周围纤维附着于伤口的趋势。凝胶形成纤维可以为当吸收渗出物时保留其结构 完整性的类型，或者可以为失去其纤维形式且变成无结构凝胶的类型。凝胶形成纤维优选 地为纺成的羧甲基纤维素钠纤维、化学改性的纤维素纤维、纤维素乙基磺酸酯纤维、果胶纤 维、海藻纤维、壳聚糖纤维、透明质酸纤维或其它多糖纤维或源自树胶的纤维。纤维素纤维 优选地具有每个葡萄糖单位至少〇. 05个羧甲基基团或等同的磺酸乙酯的取代度。凝胶形 成纤维优选地具有每克纤维至少5克0. 9%盐溶液的吸收性（通过主要伤口敷料的自由溶 胀吸收性方法（free swell absorbency method)BS EN 13726-1 :2002 测试方法-第 1 部 分：吸收性方面（Aspects of absorbency)，方法3. 2自由溶胀吸收能力所测量）。
[0024] 优选地，凝胶形成纤维具有如自由溶胀吸收性方法测量的至少10g/g、更优选地在 15g/g与30g/g之间的吸收性。
[0025] 优选地，按照自由溶胀方法测量，纺织纤维具有的吸收性小于10g/g，更优选地小 于5g/g。敷料可以例如包括非凝胶形成纤维，特别是纺织纤维，比如Lyocell (有时称为 Tencel?)、棉或粘胶，并且可以包括弹性纤维（有时称为Spandex或Lycm?)或其它弹性 纤维。
[0026] 伤口敷料可以包括条或辊形式的纤维垫，其具有开放结构且包含凝胶形成纤维， 所述条具有由线形成的纵缝合线（longitudinal lines of stitches)和任选的由线形成 的横缝合线（transverse lines of stitches)。纵缝合线为纵向的，因为其通常与条的长 尺寸平行。
[0027] 横缝合线为横向的，原因是其将纵缝合线连接在一起，在某些实施方案中，其通常 垂直于条的长尺寸。
[0028] 线可以为单长丝或多长丝纱或短纤维纱。线可为纤维素（cellulosic)、弹性纤维 (elastane)、尼龙、聚酯或聚氨酯。线可以浸渍有活性剂，例如浸渍有抗微生物剂或赋予其 它性质比如不透射线的特性。
[0029] 敷料可以用Imm至IOmm间隔且优选2mm至5mm间隔的纵缝合线缝合。纵缝合线 可以为锁缝，且通常可以为钩边缝或链缝，但是也可以使用其它缝合图案。敷料也可以包括 多行横缝合线；多行横缝合线可以具有1至IOmm间隔，优选2至5_间隔。横缝合线可以 是图案缝线（pattern stitch)，且可以是钩边缝线或可以是在两层叠加的凝胶形成纤维之 间的疏缝线（basting stitch)。优选地，缝合线是由比如Lyocell的线制成。横缝合线起 将相邻纵缝合线连接在一起以增加敷料的横向强度的作用。
[0030] 纤维素纤维的改性可以例如通过用强碱比如氢氧化钠水溶液及一氯醋酸或其盐 序贯或同时处理纤维素材料实现。合适的反应条件将取决于织物的组成和需要的羧甲基化 或乙基磺化的程