一种高稳定性氯羟吡啶固体分散体的制作方法

文档序号:9294508阅读:577来源:国知局
一种高稳定性氯羟吡啶固体分散体的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于兽药制剂领域,具体涉及一种防治鸡、兔球虫病的氯羟吡啶固体分散 体及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 氯羟吡啶属吡啶类化合物,具有广泛地抗球虫作用,可用于禽、兔球虫病。其为白 色或类白色粉末,无臭,在甲醇或乙醇中极微溶,在水、丙酮、乙醚、苯中不溶,在氢氧化钠中 溶解。氯羟吡啶在国内是使用最广泛的抗球虫药之一,国际上使用也较多。氯羟吡啶对9 种鸡艾美耳球虫的防治均有良好效果,特别对柔嫩艾美耳球虫的治疗作用最强。作用峰期 主要在孢子发育阶段,能使子孢子在上皮细胞内停止发育长达60天。最近还发现对第2代 裂殖生殖,配子生殖和孢子形成均有抑制作用。
[0003]目前国内外氯羟吡啶的处理方法只有简单预混法,即直接用氯羟吡啶原粉与载体 混合制成预混剂,按规定剂量加入到饲料中混合后使用。从临床角度看,此方法制成的预混 剂需要在混合过程中进行逐级预混,给药不方便,一旦在饲料中混合不均匀会容易导致畜 禽摄入不均匀,从而使疗效降低或个别畜禽因摄入过多而产生毒副作用;而且氯羟吡啶原 粉不溶于水,因此在体内溶解度低,不易被吸收利用,生物利用度低。
[0004] 固体分散体是将难溶性药物高度分散在高分子载体中形成的分散体。利用水溶性 高分子载体制备固体分散体能增加难溶性药物的溶解度和溶出速率,从而提高药物的生物 利用度,同时载体材料对药物具有包蔽作用,能够延缓或者阻止药物的水解和氧化,提高药 物的化学稳定性,掩盖药物的不良气味或刺激性。但固体分散体在生产和储存过程中存在 物理稳定性不高,久储易产生老化的问题,大大限制了固体分散体的实际应用。

【发明内容】

[0005] 为了解决氯羟吡啶其他剂型使用过程中存在的问题,本发明提供了一种高稳定性 氯羟吡啶固体分散体,具有稳定性好、溶出速度快、生物利用度高、容易在饲料中混合均匀, 便于贮存和运输、使用安全等优点。
[0006] 本发明解决技术问题所采用的技术方案如下:
[0007] -种高稳定性氯羟吡啶固体分散体,由以下重量份数分组组成:64-88份高分子 载体、10-30份氯羟吡啶、1-3份表面活性剂和1-3份抗氧化剂,所述高分子载体选自聚乙二 醇4000、聚乙二醇6000和聚乙二醇8000中的至少一种。
[0008] 作为优选,所述表面活性剂为吐温-80或泊洛沙姆。
[0009] 作为优选,所述抗氧化剂选自茶多酚、维生素 E和没食子酸丙酯中的一种。
[0010] 更优选,所述氯羟吡啶固体分散体由以下重量份数分组组成:76份高分子载体、 20份氯羟吡啶、2份表面活性剂和2份抗氧化剂,所述高分子载体为聚乙二醇4000。
[0011]固体分散体中药物主要以分子、无定形态或微晶等形态存在。从热力学角度来看, 这些体系处于不稳定状态,有转化为稳定结晶态的趋势。因此,很多固体分散体长期贮存后 会出现硬度增加、晶体析出或结晶粗化,从而导致药物溶出速率下降、生物利用度降低,这 种现象在药剂学上称为老化。影响固体分散体物理稳定性的因素众多且复杂,其中药物与 高分子载体的相容性具有重要影响,由于氯羟吡啶与聚乙二醇为互不相容体系,所制得的 固体分散体为简单物理共混体系,处于热力学不稳定状态,长期储存后两相分离,从而导致 氯羟吡啶固体分散体老化。在固体分散体中加入适量表面活性剂有助于改善其稳定性,吐 温-80和泊洛沙姆均为非离子型表面活性剂,加入后在剧烈的搅拌下有助于在固体分散体 中形成稳定的核壳结构,其中氯羟吡啶构成体系的核,表面活性剂构成体系的界面膜,高分 子载体聚乙二醇构成体系的壳,降低了体系界面能,增加了体系的相容性和稳定性,同时通 过聚乙二醇与表面活性剂的协同作用,进一步提高了氯羟吡啶的溶出度,效果明显优于聚 乙二醇类氯羟吡啶固体分散体。
[0012] 为了防止高分子载体聚乙二醇在制备固体分散体的过程中发生氧化分解,增加其 化学稳定性,本发明所述固体分散体还加入了适量抗氧化剂。
[0013] 本发明还提供了一种氯羟吡啶固体分散体的制备方法,包括以下步骤:
[0014] (1)将高分子载体和表面活性剂常温溶解于水中,再经冷冻干燥机干燥24-48小 时。高分子载体聚乙二醇和表面活性剂均易溶于水并在水中均匀分散,由于聚乙二醇的熔 点均低于l〇〇°C,且在加热过程中易产生氧化,因为采用冷冻干燥的方法除去混合物中的 水。
[0015] (2)将步骤(1)所得混合物于65-80°C下加热至熔融,快速搅拌,并向其中依次加 入氯羟吡啶和抗氧化剂,继续搅拌直至混合均匀。氯羟吡啶在甲醇或乙醇中极微溶,在水、 丙酮、乙醚、苯中不溶,因此不适宜采用溶剂法制备固体分散体;而研磨法的分散效果有限, 氯羟吡啶熔点较高,热稳定性好,高分子载体聚乙二醇熔点为55-65°C,因此本发明选用熔 融法制备固体分散体。
[0016] (3)将步骤(2)所得混合物倾倒在预冷的金属板上摊成薄片,迅速于-10-0°C冷却 固化12小时,再取出放入硅胶干燥器内干燥,粉碎后过80目筛,即得氯羟吡啶固体分散体。
[0017] 作为优选,步骤(1)中所述水的投料质量为高分子载体质量的0. 8-1. 5倍。
[0018] 本发明的有益效果为:
[0019] 1、本发明所述氯羟吡啶固体分散体具有溶出度高、溶解速率快的优点,提高了氯 羟吡啶的生物利用度。
[0020] 2、通过表面活性剂的协同作用,增加了氯羟吡啶固体分散体的物理稳定性,提高 了其抗老化性能,便于长期储存和运输。
[0021] 3、通过抗氧化剂的作用,避免了熔融法制备氯羟吡啶固体分散体过程中,聚乙二 醇的氧化分解,增加了产品稳定性。
[0022] 4、本发明所述的氯羟吡啶固体分散体制备方法简单,无需使用有机溶剂,具有环 境友好、安全无毒的优点,适于工业化生产。
【具体实施方式】
[0023] 以下结合实施例来进一步解释本发明,但实施例并不对本发明做任何形式的限 定。
[0024] 实施例1氯羟基吡啶-聚乙二醇4000固体分散体的制备
[0025] (1)将88g聚乙二醇4000和Ig吐温-80常温溶解于70g水中,再经冷冻干燥机干 燥24小时;
[0026] (2)将步骤(1)所得混合物于65°C下加热至熔融,快速搅拌,并向其中依次加入 IOg氯轻啦啶和Ig维生素 E,继续搅拌直至混合均勾;
[0027] (3)将步骤(2)所得混合物倾倒在预冷的金属板上摊成薄片,迅速于-KTC冷却固 化12小时,再取出放入硅胶干燥器内干燥,粉碎后过80目筛,即得氯羟吡啶固体分散体。
[0028] 实施例2氯羟基吡啶-聚乙二醇6000固体分散体的制备
[0029] (1)将64g聚乙二醇6000和3g泊洛沙姆常温溶解于166g水中,再经冷冻干燥机 干燥48小时;
[0030] (2)将步骤(1)所得混合物于72°C下加热至熔融,快速搅拌,并向其中依次加入 3〇g氯轻啦啶和3g茶多酸,继续搅拌直至混合均勾;
[0031] (3)将步骤⑵所得混合物倾倒在预冷的金属板上摊成薄片,迅速于_5°C冷却固 化12小时,再取出放入硅胶干燥器内干燥,粉碎后过80目筛,即得氯羟吡啶固体分散体。
[0032] 实施例3氯羟基吡啶-聚乙二醇8000固体分散体的制备
[0033] (1)将71g聚乙二醇8000和2g吐温-80常温溶解于80g水中,再经冷冻干燥机干 燥35小时;
[0034] (2)将步骤(1)所得混合物于72°C下加热至熔融,快速搅拌,并向其中依次加入 25g氯羟吡啶和2g没食子酸丙酯,继续搅拌直
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